Forskare som arbetar med små läkemedelsbärare som kallas lipidnanopartiklar har utvecklat en ny typ av material som kan nå lungorna och ögonen, ett viktigt steg mot genetisk terapi för ärftliga tillstånd som cystisk fibros och ärftlig synförlust.
Resultaten av studien ledd av Gaurav Sahay och Yulia Eygeris från Oregon State University College of Pharmacy och Renee Ryals från Oregon Health &Science University publicerades idag i Proceedings of the National Academy of Sciences .
Till skillnad från andra typer av lipidnanopartiklar som tenderar att ackumuleras i levern, kan de i denna studie, baserade på föreningen tiofen, navigera sig till vävnaderna i lungorna och näthinnan, där de levererar sin terapeutiska nyttolast. Forskarna kallar dessa nya lipider tiolipider.
Samarbetet visade, genom att använda djurmodeller, möjligheten att använda tiolipider i lipidnanopartiklar för att leverera budbärar-RNA, tekniken som ligger till grund för COVID-19-vacciner, för att bekämpa genetisk blindhet och lungsjukdomar.
"Dessa nanopartiklar fyllda med feta lipider kan kapsla in genetiska läkemedel som mRNA och CRISPR-Cas9 genredigerare, som kan användas för att behandla och till och med bota sällsynta genetiska sjukdomar", säger Eygeris, en senior forskningsassistent vid OSU. "Lipidernas kemiska strukturer avgör hur potenta lipidnanopartiklarna är och vilket organ de kan nå från blodomloppet."
Lipider är organiska föreningar som innehåller feta svansar och finns i många naturliga oljor och vaxer, och nanopartiklar är små bitar av material som varierar i storlek från en till 100 miljarder av en meter. Messenger RNA levererar instruktioner till celler för att göra ett visst protein.
Med coronavirusvaccinerna instruerar mRNA som bärs av lipidnanopartiklarna cellerna att göra en ofarlig bit av virusets spikprotein, vilket utlöser ett immunsvar från kroppen.
Som en terapi för synnedsättning till följd av ärftlig retinal degeneration, skulle mRNA instruera celler i näthinnan - som inte fungerar rätt på grund av en genetisk mutation - att tillverka de proteiner som behövs för synen. Ärftlig retinal degeneration, vanligen förkortat till IRD, omfattar en grupp sjukdomar av varierande svårighetsgrad och prevalens som drabbar en av några tusen människor världen över.
Ett exempel på ett genetiskt lungtillstånd är cystisk fibros, en progressiv sjukdom som resulterar i ihållande lunginfektion och drabbar 30 000 personer i USA, med cirka 1 000 nya fall identifierade varje år.
En felaktig gen – cystisk fibros transmembrankonduktansregulator eller CFTR – orsakar sjukdomen, som kännetecknas av lunguttorkning och slemuppbyggnad som blockerar luftvägarna.
Den tiofenbaserade lipidnanopartikelstudien, som involverade möss och icke-mänskliga primater, härrör från ett projekt för att ta itu med begränsningar förknippade med det nuvarande primära leveranssättet för genredigering:en typ av virus som kallas adenoassocierat virus eller AAV.
"AAV har begränsad förpackningskapacitet jämfört med lipidnanopartiklar och det kan ge ett immunsystemsvar", säger Sahay, professor i farmaceutisk vetenskap. "Det fungerar inte heller fantastiskt bra när det gäller att fortsätta uttrycka enzymerna som redigeringsverktyget använder som molekylär sax för att göra snitt i DNA som ska redigeras."
Sahay kallar Thio-lipidfynden "mycket uppmuntrande" men säger att fler studier behövs, inklusive forskning om lipidernas långsiktiga inverkan på retinal hälsa.
"Men vi tror att våra resultat fungerar som ett bevis på konceptet och vi kommer att fortsätta att utforska tiolipider i potentiella behandlingar av lung- och retinala genetiska sjukdomar," sade han.
Andra forskare från OSU College of Pharmacy som bidrog till studien var Mohit Gupta, Jeonghwan Kim, Antony Jozic, Milan Gautam, Jonas Renner, Dylan Nelson och Elissa Bloom.
Mer information: Yulia Eygeris et al, Tiofenbaserade lipider för mRNA-leverans till lung- och retinalvävnader, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2307813120
Tillhandahålls av Oregon State University
