Penn Engineers har utvecklat ett nytt sätt att rikta in sig på lungorna med lipidnanopartiklar (LNP), de små kapslarna som används av Moderna och Pfizer-BioNTech COVID-19-vaccinerna för att leverera mRNA, vilket öppnar dörren till nya behandlingar för lungsjukdomar som cystisk fibros.
I en artikel i Nature Communications , Michael J. Mitchell, docent vid institutionen för bioteknik, demonstrerar en ny metod för att effektivt bestämma vilka LNP:er som sannolikt binder till lungorna, snarare än levern. "Så som levern är utformad", säger Mitchell, "LNP tenderar att filtrera in i leverceller och kämpar för att komma någon annanstans. Att kunna rikta sig mot lungorna är potentiellt livsförändrande för någon med lungcancer eller cystisk fibros."
Tidigare studier har visat att katjoniska lipider - lipider som är positivt laddade - är mer benägna att leverera sitt innehåll till lungvävnad framgångsrikt. "Men de kommersiella katjoniska lipiderna är vanligtvis mycket positivt laddade och giftiga", säger Lulu Xue, en postdoktor vid Mitchell Lab och tidningens första författare. Eftersom cellmembran är negativt laddade kan lipider med för stark positiv laddning bokstavligen slita isär målceller.
Vanligtvis skulle det kräva hundratals möss för att individuellt testa medlemmarna i ett "bibliotek" av LNP - kemiska varianter med olika strukturer och egenskaper - för att hitta en med låg laddning som har en högre sannolikhet att leverera en medicinsk nyttolast till lungorna.
Istället använde Xue, Mitchell och deras medarbetare vad som kallas "streckkodat DNA" (b-DNA) för att märka varje LNP med en unik sträng av genetiskt material så att de kunde injicera en pool av LNP i bara en handfull djurmodeller . Sedan, när LNP:erna hade förökat sig till olika organ, kunde b-DNA:t skannas, som ett föremål i snabbköpet, för att avgöra vilka LNP:er som hamnade i lungorna.
Efter att ha identifierat en LNP som framgångsrikt penetrerade lungceller, administrerade Xue, Mitchell och deras medarbetare molekylen till möss som led av lungcancer:behandlingen hade en uttalad och positiv effekt, vilket drastiskt minskade tumörstorleken genom att leverera en sträng av mRNA och gRNA som undertrycker tillväxten av lungtumörer. "Denna teknik kommer att hjälpa till att påskynda utvecklingen av mRNA-terapi bortom levern", säger Xue och pekar på teknikens snabbhet, låga kostnad och effektivitet.
Mer information: Lulu Xue et al, High-throughput streckkodning av nanopartiklar identifierar katjoniska, nedbrytbara lipidliknande material för mRNA-leverans till lungorna i kvinnliga prekliniska modeller, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45422-9
Journalinformation: Nature Communications
Tillhandahålls av University of Pennsylvania
