Forskare under ledning av Northwestern University och University of Wisconsin-Madison har introducerat ett banbrytande tillvägagångssätt som syftar till att bekämpa neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och Amyotrofisk lateralskleros (ALS).
I en ny studie upptäckte forskare ett nytt sätt att förbättra kroppens antioxidantsvar, vilket är avgörande för cellulärt skydd mot den oxidativa stress som är inblandad i många neurodegenerativa sjukdomar.
Studien publicerad idag i tidskriften Advanced Materials .
Nathan Gianneschi, professorn i kemi från Jacob &Rosaline Cohn vid Northwesterns Weinberg College of Arts and Sciences och medlem av International Institute for Nanotechnology, ledde arbetet med Jeffrey A. Johnson och Delinda A. Johnson vid University of Wisconsin-Madison School of Apotek.
Alzheimers sjukdom, kännetecknad av ackumulering av beta-amyloidplack och tau-proteintrassel; Parkinsons sjukdom, känd för sin förlust av dopaminerga neuroner och närvaron av Lewy-kroppar; och ALS, som involverar degenerering av motorneuroner, delar alla en röd tråd av oxidativ stress som bidrar till sjukdomspatologi.
Studien fokuserar på att störa Keap1/Nrf2-protein-proteininteraktionen (PPI), som spelar en roll i kroppens antioxidantsvar. Genom att förhindra nedbrytningen av Nrf2 genom selektiv hämning av dess interaktion med Keap1, lovar forskningen att mildra den cellulära skadan som ligger bakom dessa försvagande tillstånd.
"Vi har etablerat Nrf2 som ett huvudmål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar under de senaste två decennierna, men denna nya metod för att aktivera vägen har ett stort löfte om att utveckla sjukdomsmodifierande terapier," sa Jeffrey Johnson.
Forskargruppen inledde med att ta itu med en av de mest utmanande aspekterna av neurodegenerativ sjukdomsbehandling:den exakta inriktningen av PPI i cellen. Traditionella metoder, inklusive hämmare av små molekyler och peptidbaserade terapier, har misslyckats på grund av bristande specificitet, stabilitet och cellulärt upptag.
Studien introducerar en innovativ lösning:proteinliknande polymerer, eller PLPs, är högdensitetsborstemakromolekylära arkitekturer som syntetiseras via ringöppningsmetatespolymerisation (ROMP) av norbornenylpeptidbaserade monomerer. Dessa globulära, proteomimetiska strukturer visar bioaktiva peptidsidokedjor som kan penetrera cellmembran, uppvisa anmärkningsvärd stabilitet och motstå proteolys.
Detta riktade tillvägagångssätt för att hämma Keap1/Nrf2 PPI representerar ett betydande steg framåt. Genom att förhindra Keap1 från att markera Nrf2 för nedbrytning ackumuleras Nrf2 i kärnan, aktiverar Antioxidant Response Element (ARE) och driver uttrycket av avgiftande gener och antioxidantgener. Denna mekanism förbättrar effektivt det cellulära antioxidantsvaret och ger en kraftfull terapeutisk strategi mot den oxidativa stress som är inblandad i många neurodegenerativa sjukdomar.
PLPs, utvecklade av Gianneschis team, skulle kunna representera ett betydande genombrott för att stoppa eller vända skador och erbjuda hopp om förbättrade behandlingar och resultat.
Med fokus på utmaningen att aktivera processer som är avgörande för kroppens antioxidantsvar, erbjuder teamets forskning en ny lösning. Teamet tillhandahåller en robust, selektiv metod som möjliggör förbättrat cellulärt skydd och erbjuder en lovande terapeutisk strategi för en rad sjukdomar inklusive neurodegenerativa tillstånd.
"Genom modern polymerkemi kan vi börja tänka på att efterlikna komplexa proteiner," sa Gianneschi. "Löftet ligger i utvecklingen av en ny metod för utformning av terapier. Detta kan vara ett sätt att ta itu med sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons bland andra där traditionella metoder har kämpat."
Detta tillvägagångssätt representerar inte bara ett betydande framsteg när det gäller att rikta in sig på transkriptionsfaktorer och störda proteiner, utan visar också upp PLP-teknikens mångsidighet och potential att revolutionera utvecklingen av läkemedel. Teknikens modularitet och effektivitet när det gäller att hämma Keap1/Nrf2-interaktionen understryker dess potential för påverkan som ett terapeutiskt medel, men också som ett verktyg för att studera biokemin i dessa processer.
Gianneschis team lyfte fram studiens samarbetande karaktär och arbetade nära med experter över discipliner, vilket illustrerar den rika potentialen av att kombinera materialvetenskap med cellulär biologi för att tackla komplexa medicinska utmaningar.
"Vi blev kontaktade av professor Gianneschi och kollegor som föreslog att använda denna nya PLP-teknik i neurodegenerativa sjukdomar på grund av vårt tidigare arbete med Nrf2 i modeller av Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, ALS och Huntingtons sjukdom," sa Jeffrey Johnson. "Vi hade aldrig hört talas om detta tillvägagångssätt för Nrf2-aktivering och gick omedelbart med på att inleda detta samarbete som ledde till genereringen av fantastiska data och denna publicering."
Detta partnerskap understryker vikten av tvärvetenskaplig forskning för att utveckla nya terapeutiska metoder.
Med utvecklingen av denna innovativa teknologi, utvecklar Gianneschi och hans kollegor vid International Institute for Nanotechnology och Johnson Lab vid University of Wisconsin-Madison inte bara området medicinsk kemi, de öppnar nya vägar för att bekämpa några av de mest utmanande och förödande neurodegenerativa sjukdomar som samhället står inför idag. När denna forskning fortskrider mot klinisk tillämpning kan den snart erbjuda nytt hopp för dem som lider av sjukdomar med oxidativ stress som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar.
"Genom att kontrollera material i en skala av enstaka nanometer, öppnar vi nya möjligheter i kampen mot sjukdomar som är vanligare än någonsin, men som ändå inte går att behandla," sa Gianneschi. "Den här studien är bara början. Vi är glada över möjligheterna när vi fortsätter att utforska och utöka utvecklingen av makromolekylära läkemedel, som kan efterlikna några av aspekterna av proteiner med vår PLP-plattform."
Mer information: Kendal P. Carrow et al, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers, Avancerade material (2024). DOI:10.1002/adma.202311467
Journalinformation: Avancerat material
Tillhandahålls av Northwestern University
