Forskare vid University of California San Diego har utvecklat ett neuralt implantat som ger information om aktivitet djupt inne i hjärnan när man sitter på dess yta. Implantatet består av en tunn, transparent och flexibel polymerremsa som är packad med en tät uppsättning grafenelektroder. Tekniken, som testats i transgena möss, tar forskarna ett steg närmare att bygga ett minimalt invasivt hjärn-datorgränssnitt (BCI) som ger högupplösta data om djup neural aktivitet genom att använda inspelningar från hjärnans yta.
Verket publiceras i Nature Nanotechnology .
"Vi utökar den rumsliga räckvidden för neurala inspelningar med den här tekniken", säger seniorförfattaren Duygu Kuzum, professor vid avdelningen för elektro- och datorteknik vid UC San Diego Jacobs School of Engineering. "Även om vårt implantat sitter på hjärnans yta, går dess design utöver gränserna för fysisk avkänning genom att det kan härleda neural aktivitet från djupare lager."
Detta arbete övervinner begränsningarna hos nuvarande neurala implantatteknologier. Befintliga ytmatriser är till exempel minimalt invasiva, men de saknar förmågan att fånga information bortom hjärnans yttre lager. Däremot kan elektroduppsättningar med tunna nålar som penetrerar hjärnan sondera djupare lager, men de leder ofta till inflammation och ärrbildning, vilket äventyrar signalkvaliteten över tid.
Det nya neurala implantatet som utvecklats vid UC San Diego erbjuder det bästa av två världar.
Implantatet är en tunn, transparent och flexibel polymerremsa som formar sig efter hjärnans yta. Remsan är inbäddad med en högdensitetsuppsättning små, cirkulära grafenelektroder, som var och en mäter 20 mikrometer i diameter. Varje elektrod är ansluten med en mikrometertunn grafentråd till ett kretskort.
I tester på transgena möss gjorde implantatet det möjligt för forskarna att fånga högupplöst information om två typer av neural aktivitet - elektrisk aktivitet och kalciumaktivitet - samtidigt. När implantatet placerades på hjärnans yta registrerade det elektriska signaler från neuroner i de yttre lagren. Samtidigt använde forskarna ett tvåfotonmikroskop för att lysa laserljus genom implantatet för att avbilda kalciumspikar från neuroner som ligger så djupt som 250 mikrometer under ytan.
Forskarna fann en korrelation mellan elektriska ytsignaler och kalciumspikar i djupare lager. Denna korrelation gjorde det möjligt för forskarna att använda elektriska ytsignaler för att träna neurala nätverk för att förutsäga kalciumaktivitet – inte bara för stora populationer av neuroner, utan även enskilda neuroner – på olika djup.
"Den neurala nätverksmodellen är tränad för att lära sig förhållandet mellan elektriska inspelningar på ytan och kalciumjonaktiviteten hos neuronerna på djupet", säger Kuzum. "När den har lärt sig det förhållandet kan vi använda modellen för att förutsäga djupaktiviteten från ytan."
En fördel med att kunna förutsäga kalciumaktivitet från elektriska signaler är att det övervinner begränsningarna med avbildningsexperiment. Vid avbildning av kalciumspikar måste patientens huvud fixeras under ett mikroskop. Dessutom kan dessa experiment bara pågå i en eller två timmar åt gången.
"Eftersom elektriska inspelningar inte har dessa begränsningar, gör vår teknik det möjligt att genomföra experiment med längre varaktighet där försökspersonen är fri att röra sig och utföra komplexa beteendeuppgifter", säger studiens första författare Mehrdad Ramezani, en elektro- och datoringenjör. Ph.D. student i Kuzums labb. "Detta kan ge en mer omfattande förståelse av neural aktivitet i dynamiska, verkliga scenarier."
Tekniken har sin framgång tack vare flera innovativa designfunktioner:transparens och hög elektrodtäthet kombinerat med maskininlärningsmetoder.
"Denna nya generation av transparenta grafenelektroder inbäddade med hög densitet gör det möjligt för oss att ta prov på neural aktivitet med högre rumslig upplösning", säger Kuzum. "Som ett resultat förbättras kvaliteten på signalerna avsevärt. Det som gör den här tekniken ännu mer anmärkningsvärd är integrationen av metoder för maskininlärning, som gör det möjligt att förutsäga djup neural aktivitet från ytsignaler."
Denna studie var ett samarbete mellan flera forskargrupper vid UC San Diego. Teamet, som leds av Kuzum, som specialiserat sig på att utveckla multimodala neurala gränssnitt, inkluderar nanoteknikprofessorn Ertugrul Cubukcu, som är specialiserad på avancerade mikro- och nanotillverkningstekniker för grafenmaterial; elektro- och datateknikprofessor Vikash Gilja, vars labb integrerar domänspecifik kunskap från områdena grundläggande neurovetenskap, signalbehandling och maskininlärning för att avkoda neurala signaler; och neurobiologi och neurovetenskap professor Takaki Komiyama, vars labb fokuserar på att undersöka neurala kretsmekanismer som ligger till grund för flexibla beteenden.
Transparens är en av nyckelfunktionerna hos detta neurala implantat. Traditionella implantat använder ogenomskinliga metallmaterial för sina elektroder och ledningar, som blockerar synen av neuroner under elektroderna under avbildningsexperiment. Däremot är ett implantat tillverkat med grafen genomskinligt, vilket ger ett helt klart synfält för ett mikroskop under avbildningsexperiment.
"Sömlös integrering av inspelning av elektriska signaler och optisk avbildning av den neurala aktiviteten på samma gång är endast möjlig med denna teknik", säger Kuzum. "Att kunna genomföra båda experimenten samtidigt ger oss mer relevant data eftersom vi kan se hur avbildningsexperimenten är tidskopplade med de elektriska inspelningarna."
För att göra implantatet helt transparent använde forskarna supertunna, långa grafentrådar istället för traditionella metalltrådar för att ansluta elektroderna till kretskortet. Men att tillverka ett enda lager grafen som en tunn, lång tråd är utmanande eftersom varje defekt kommer att göra tråden icke-funktionell, förklarade Ramezani. "Det kan finnas ett gap i grafentråden som hindrar den elektriska signalen från att flöda igenom, så du får i princip en trasig tråd."
Forskarna tog upp detta problem med en smart teknik. Istället för att tillverka trådarna som ett enda lager grafen, tillverkade de dem som ett dubbelt lager dopat med salpetersyra i mitten.
"Genom att ha två lager grafen ovanpå varandra, finns det en god chans att defekter i ett lager kommer att maskeras av det andra lagret, vilket säkerställer skapandet av fullt fungerande, tunna och långa grafentrådar med förbättrad konduktivitet", säger Ramezani.
Enligt forskarna visar denna studie den mest tätt packade transparenta elektroduppsättningen på ett ytsittande neurala implantat hittills. För att uppnå hög densitet krävdes tillverkning av extremt små grafenelektroder. Detta innebar en stor utmaning, eftersom krympande grafenelektroder i storlek ökar deras impedans – detta hindrar flödet av elektrisk ström som behövs för att registrera neural aktivitet.
För att övervinna detta hinder använde forskarna en mikrotillverkningsteknik som utvecklats av Kuzums labb som involverar avsättning av platinananopartiklar på grafenelektroderna. Detta tillvägagångssätt förbättrade avsevärt elektronflödet genom elektroderna samtidigt som de hölls små och genomskinliga.
Teamet kommer härnäst att fokusera på att testa tekniken i olika djurmodeller, med det slutliga målet mänsklig översättning i framtiden.
Kuzums forskargrupp är också dedikerad till att använda tekniken för att främja grundläggande neurovetenskaplig forskning. I den andan delar de tekniken med laboratorier över hela USA och Europa, och bidrar till olika studier som sträcker sig från att förstå hur vaskulär aktivitet är kopplat till elektrisk aktivitet i hjärnan till att undersöka hur platsceller i hjärnan är så effektiva att skapa rumsligt minne .
"Den här tekniken kan användas för så många olika grundläggande neurovetenskapliga undersökningar, och vi är angelägna om att göra vår del för att påskynda framstegen för att bättre förstå den mänskliga hjärnan", säger Kuzum.
Mer information: Transparent grafenarrayer med hög densitet för att förutsäga cellulär kalciumaktivitet på djupet från ytpotentialinspelningar, naturnanoteknik (2024). DOI:10.1038/s41565-023-01576-z
Journalinformation: Nanoteknik
Tillhandahålls av University of California - San Diego
