En trolig tidig orsak till Alzheimers sjukdom är ackumuleringen av molekyler som kallas amyloidpeptider. Dessa orsakar celldöd och är vanliga i hjärnan hos Alzheimerspatienter. Forskare vid Chalmers tekniska högskola, Sverige, har nu visat att jästceller som ackumulerar dessa felveckade amyloidpeptider kan återhämta sig efter att ha behandlats med grafenoxid-nanoflingor.
Proteiner och peptider är i grunden samma typ av molekyler och består av aminosyror. Peptidmolekyler är mindre - innehåller vanligtvis mindre än 50 aminosyror - och har en mindre komplicerad struktur. Proteiner och peptider kan båda bli deformerade om de viker sig på fel sätt under bildningen i cellen. När många amyloid-beta-peptider ackumuleras i hjärnan, klassificeras aggregaten som proteiner.
Alzheimers sjukdom är en obotlig hjärnsjukdom, som leder till demens och död, som orsakar lidande för både patienter och deras familjer. Det uppskattas att mer än 40 miljoner människor världen över lever med sjukdomen eller en relaterad form av demens. Enligt Alzheimer's News Today är den uppskattade globala kostnaden för dessa sjukdomar 1 % av den globala bruttonationalprodukten.
Felveckade amyloid-beta-peptider, Aβ-peptider, som ackumuleras och aggregeras i hjärnan, tros vara den bakomliggande orsaken till Alzheimers sjukdom. De utlöser en rad skadliga processer i neuronerna (hjärncellerna) – vilket orsakar förlust av många vitala cellfunktioner eller celldöd, och därmed en förlust av hjärnans funktion i det drabbade området. Hittills finns det inga effektiva strategier för att behandla amyloidackumulering i hjärnan.
Forskare vid Chalmers tekniska högskola har nu visat att behandling med grafenoxid leder till minskade nivåer av aggregerade amyloidpeptider i en jästcellsmodell. Forskningen är publicerad i tidskriften Advanced Functional Materials .
"Denna effekt av grafenoxid har nyligen också visat sig av andra forskare, men inte i jästceller", säger Xin Chen, forskare i systembiologi vid Chalmers och första författare till studien. "Vår studie förklarar också mekanismen bakom effekten. Grafenoxid påverkar cellernas metabolism, på ett sätt som ökar deras motståndskraft mot felveckade proteiner och oxidativ stress. Detta har inte tidigare rapporterats."
Vid Alzheimers sjukdom utövar amyloidaggregaten sina neurotoxiska effekter genom att orsaka olika cellulära metabola störningar, såsom stress i det endoplasmatiska retikulum - en stor del av cellen, där många av dess proteiner produceras. Detta kan minska cellernas förmåga att hantera felveckade proteiner och följaktligen öka ackumuleringen av dessa proteiner.
Aggregaten påverkar också funktionen hos mitokondrierna, cellernas kraftverk. Därför utsätts neuronerna för ökad oxidativ stress (reaktiva molekyler som kallas syreradikaler, som skadar andra molekyler); något som hjärnceller är särskilt känsliga för.
Chalmersforskarna har genomfört studien genom en kombination av proteinanalys (proteomik) och uppföljande experiment. De har använt bagerijäst, Saccharomyces cerevisiae, som en in vivo-modell för mänskliga celler. Båda celltyperna har mycket liknande system för att kontrollera proteinkvaliteten. Denna jästcellsmodell har tidigare etablerats av forskargruppen för att efterlikna mänskliga neuroner som påverkas av Alzheimers sjukdom.
"Jästcellerna i vår modell liknar neuroner som påverkas av ackumulering av amyloid-beta42, vilket är den form av amyloidpeptid som är mest benägen att bilda aggregat", säger Xin Chen. "Dessa celler åldras snabbare än normalt, visar endoplasmatisk retikulumstress och mitokondriell dysfunktion och har förhöjd produktion av skadliga reaktiva syreradikaler."
Grafenoxidnanoflingor är tvådimensionella kolnanomaterial med unika egenskaper, inklusive enastående ledningsförmåga och hög biokompatibilitet. De används flitigt i olika forskningsprojekt, inklusive utveckling av cancerbehandlingar, läkemedelsleveranssystem och biosensorer.
Nanoflingorna är hydrofila (vattenlösliga) och interagerar bra med biomolekyler som proteiner. När grafenoxid kommer in i levande celler kan den störa proteiners självsammansättningsprocesser.
"Som ett resultat kan det hindra bildandet av proteinaggregat och främja sönderfallet av befintliga aggregat", säger Santosh Pandit, forskare i systembiologi vid Chalmers och medförfattare till studien. "Vi tror att nanoflingorna verkar via två oberoende vägar för att mildra de toxiska effekterna av amyloid-beta42 i jästcellerna."
I en väg verkar grafenoxid direkt för att förhindra ackumulering av amyloid-beta42. I den andra verkar grafenoxid indirekt genom en (för närvarande okänd) mekanism, där specifika gener för stressrespons aktiveras. Detta ökar cellens förmåga att hantera felveckade proteiner och oxidativ stress.
Hur man behandlar Alzheimerpatienter är fortfarande en fråga för framtiden. Men enligt forskargruppen på Chalmers har grafenoxid stor potential för framtida forskning inom området neurodegenerativa sjukdomar. Forskargruppen har redan kunnat visa att behandling med grafenoxid också minskar de toxiska effekterna av proteinaggregat specifika för Huntingtons sjukdom i en jästmodell.
"Nästa steg är att undersöka om det är möjligt att utveckla ett läkemedelsleveranssystem baserat på grafenoxid för Alzheimers sjukdom." säger Xin Chen. "Vi vill också testa om grafenoxid har gynnsamma effekter i ytterligare modeller av neurodegenerativa sjukdomar, som Parkinsons sjukdom."
Mer information: Xin Chen et al, Graphene Oxide dämpar toxiciteten hos amyloid-β-aggregat i jäst genom att främja demontering och öka cellulär stressrespons, Avancerade funktionella material (2023). DOI:10.1002/adfm.202304053
Journalinformation: Avancerat funktionsmaterial
Tillhandahålls av Chalmers tekniska högskola
