En kemisk förening i 93-serien förenas med en neurons NMDA-receptor. Sådana föreningar har hög affinitet för receptorn på grund av ett unikt motiv som dras in i en dold ficka (illustrerad med den prickade linjen) när de befinner sig i en sur miljö. Kredit:Furukawa Lab/CSHL
Det ideala läkemedlet är ett som bara påverkar de exakta celler och neuroner som det är designat för att behandla, utan oönskade biverkningar. Detta koncept är särskilt viktigt när man behandlar den känsliga och komplexa mänskliga hjärnan. Nu, forskare vid Cold Spring Harbor Laboratory har avslöjat en mekanism som kan leda till denna typ av långsökt specificitet för behandlingar av stroke och anfall.
Enligt professor Hiro Furukawa, seniorforskaren som övervakade detta arbete, "det handlar verkligen om kemi."
När den mänskliga hjärnan skadas, till exempel under en stroke, delar av hjärnan börjar försuras. Denna försurning leder till skenande frisättning av glutamat.
"Vi får plötsligt mer glutamat överallt som träffar NMDA-receptorn och som gör att NMDA-receptorn börjar skjuta ganska mycket, " förklarar Furukawa.
I en frisk hjärna, NMDA (N-metyl, D-aspartat)-receptorn är ansvarig för att kontrollera flödet av elektriskt laddade atomer, eller joner, in och ut ur en neuron. "Avlossningen" av dessa signaler är avgörande för inlärning och minnesbildning. Dock, överaktiva neuroner kan leda till katastrofala konsekvenser. Onormala NMDA-receptoraktiviteter har observerats vid olika neurologiska sjukdomar och störningar, såsom stroke, beslag, depression, och Alzheimers sjukdom, och hos individer födda med genetiska mutationer.
Furukawas team, i samarbete med forskare vid Emory University, letade efter ett sätt att förhindra övertändande NMDA-receptorer utan att påverka normala delar av hjärnan.
Genom att använda en arbetsintensiv men högupplöst teknik som kallas röntgenkristallografi, forskarna tittade noga på den del av NMDA-receptorn som 93-seriens förening binder till. De registrerade data om effekten av surhet på det kemiska beteendet i denna region. Kredit:Cold Spring Harbor Laboratory
Tidigare arbete hade identifierat lovande föreningar, kallas 93-serien, lämpade för detta ändamål. Ivriga att ansluta till NMDA-receptorn i en sur miljö, dessa föreningar nedreglerar receptoraktiviteten, även i närvaro av glutamat, därigenom förhindrar överdriven neuronavfyrning.
Dock, 93-seriens föreningar orsakar ibland den oönskade konsekvensen av att hämma NMDA-receptorerna i friska delar av hjärnan. Det är därför Furukawa och hans kollegor försökte avgöra hur de skulle kunna förbättra de unika egenskaperna i 93-serien.
Deras senaste resultat beskrivs i detalj Naturkommunikation .
Med hjälp av en metod som kallas röntgenkristallografi, forskarna kunde se att ett motiv på 93-seriens sammansättning går in i en liten, aldrig tidigare märkt ficka i NMDA-receptorn. Experiment visade att denna ficka är särskilt känslig för pH runt den.
"Nu när vi ser den pH-känsliga fickan i NMDA-receptorer, vi kan föreslå en annan ställning, Furukawa förklarade. "Vi kan designa om den kemiska föreningen i 93-serien – låt oss kalla den 94-serien – på ett sådant sätt att den mer effektivt kan passa in i fickan och en högre pH-känslighet kan erhållas. Så, vi har i princip bara börjat vårt försök att göra det."
