Kemoterapi är en stöttepelare i cancerbehandling. Även om den här terapin är effektiv dödar den urskillningslöst snabbt delande celler - cancerösa eller på annat sätt - så patienter upplever ofta allvarliga biverkningar, vilket i slutändan begränsar dess användbarhet.
Men vad händer om det fanns ett sätt att administrera en inaktiv kemoterapeutikum i hela kroppen och "sätta på" läkemedlet inuti en tumör? Denna strategi kan begränsa biverkningar samtidigt som den potentiellt tillåter behandlingar med högre doser (och mer effektiva).
Ange nanozymer. Dessa artificiella enzymer, sammansatta av nanomaterial, kan utföra förutbestämda kemiska reaktioner, som att omvandla ett inert läkemedel (eller prodrug) till dess funktionella form. Om de injiceras i en tumör och exponeras för en prodrug, kan nanozymer bli lokala "läkemedelsfabriker", som selektivt aktiverar ett cancerläkemedel i tumören samtidigt som skador på friska vävnader minimeras.
Bioingenjörer och kemister vid University of Massachusetts Amherst (UMass Amherst) har utvecklat ett nanozym som kan förvandla en inaktiv form av fluorouracil, ett vanligt förekommande kemoterapeutiskt medel, till dess aktiva form. När de utvärderas i en mössmodell av bröstcancer, kan deras behandling krympa tumörer lika effektivt som standard fluorouracilkemoterapi med betydligt mindre leverskador.
Genom att öka kemoterapeutiska doser vid tumörstället och inte i hela kroppen, skulle denna strategi potentiellt kunna ge lika mycket terapeutisk fördel som standardkemoterapi med betydligt mindre toxicitet. Resultat från denna metod rapporterades nyligen i Journal of Controlled Release .
"Att utveckla riktade, säkrare terapier för cancerbehandlingar kommer alltid att vara en stor prioritet inom området," förklarade Luisa Russell, Ph.D., en programdirektör vid avdelningen för Discovery Science &Technology vid NIBIB. "Denna forskning visar ett sätt att göra en befintlig kemoterapi mindre giftig utan att offra effektiviteten i en preklinisk modell av bröstcancer. Särskilt kan denna teknik potentiellt tillämpas på andra typer av läkemedel, vilket banar väg för riktade behandlingar för en mängd olika tillstånd ."
Så här är nanozymen utformade:ultrasmå guldnanopartiklar är tätt belagda med positivt laddade molekyler, vilket gör dem starkt attraherade av cellytor (som är negativt laddade). Därefter tillsätts en metallkatalysator – i detta fall palladium – till det inre av nanopartiklarna.
Palladium driver aktiviteten hos nanozymen och kan utföra bio-ortogonal katalys (reaktioner som inte sker naturligt i våra kroppar). Specifikt kan palladium ta bort molekyler som kallas propargylgrupper, som kan läggas till läkemedel för att blockera deras aktivitet.
"Metalkatalysatorer, som palladium, växer fram som ett nytt sätt att selektivt aktivera prodrugs i biologiska system", säger senior studieförfattare Vincent Rotello, Ph.D., professor i kemi vid UMass Amherst.
"Genom att kapsla palladium i våra ultrasmå, positivt laddade nanopartiklar kan vi elektrostatiskt "kardborra" nanozymer till tumörvävnaden, förankra katalysatorn på plats," förklarade han. När en prodrug tillsätts, färdas den genom kroppen men aktiveras i tumören, vilket förbättrar den terapeutiska effektiviteten samtidigt som den minskar effekterna utanför målet, tillade han.
Deras behandling kombinerar de palladiumfyllda nanozymen med pro-fluorouracil (en version av läkemedlet som är märkt med en propargylgrupp). Efter att nanozymen injicerats direkt i tumörerna ges möss pro-fluorouracil systemiskt (så att läkemedlet cirkulerar i hela kroppen). När läkemedlet väl har kommit till tumören, klyver nanozymen av propargylgruppen, vilket aktiverar kemoterapin som sedan dödar de omgivande cellerna.
Forskarna jämförde sin nanozymbehandling med standardfluorouracil hos möss med brösttumörer. Medan båda behandlingarna markant krympte tumörerna, fick möss som fick standardfluorouracil betydligt fler leverskador (vilket är den vanligaste biverkningen av fluorouracilbaserad kemoterapi).
"Våra palladiumfyllda nanozymer skulle potentiellt kunna användas med vilket läkemedel eller ämne som helst vars aktivitet kan blockeras genom att lägga till en propargylgrupp", säger Rotello. "Vi genererar kemoterapeutika, antimikrobiella medel och antiinflammatoriska medel med denna strategi." Han noterade också att andra metallkatalysatorer kunde läggas till nanozymen (som kan utföra olika bio-ortogonala reaktioner som aktiverar ytterligare prodrugs).
"Även om vår strategi kommer att behöva finjusteras innan den kan utvärderas hos människor, tror jag att nanozym-faciliterad läkemedelsleverans kan vara en potentiell gamechanger för riktade, säkrare behandlingar."
Mer information: Xianzhi Zhang et al., Bioorthogonal nanozymes for breast cancer imaging and therapy, Journal of Controlled Release (2023). DOI:10.1016/j.jconrel.2023.03.032
Journalinformation: Journal of Controlled Release
Tillhandahålls av National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering
