Flytande metaller (LM) som rent gallium (Ga) och Ga-baserade legeringar är en ny klass av material med unika fysikalisk-kemiska egenskaper. En av de mest framträdande tillämpningarna av LM är fototermisk terapi mot cancer, där funktionella LM-nanopartiklar omvandlar ljusenergi till värmeenergi och dödar på så sätt cancerceller. LM-baserad fototerapi är överlägsen traditionell cancerterapi på grund av dess höga specificitet, repeterbarhet och låga biverkningar.
I en ny banbrytande studie syntetiserade docent Eijiro Miyako och hans kollegor från Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) multifunktionella Ga-baserade nanopartiklar som kombinerar cancerfototerapi med immunterapi.
Den syntetiserade nya LM-nanopartikeln (PEG-IMIQ-LM) innehåller en eutektisk gallium-indium (EGaIn) LM-legering och en immunologisk modulator imiquimod (IMIQ), båda inbäddade i en biokompatibel ytaktiv substans DSPE-PEG2000 -NH2 . Resultaten av deras studie publicerades i Advanced Functional Materials .
"Vi tror att konvergensen av nano-immunoteknik och LM-teknologi kan ge en lovande modalitet för att utlösa idealiska immunsvar för att främja cancerimmunterapi. I denna studie rapporterar vi ljusaktiverbara multifunktionella LM-nanopartiklar med immunstimulerande medel för att kombinera fototermisk terapi med immunterapi, säger Dr. Miyako medan han diskuterar teamets motivation att genomföra denna studie.
Först förberedde forskargruppen vattendispergerbara LM-nanopartiklar genom en enkel ultraljudsprocess i ett steg med DSPE-PEG2000 -NH2 att introducera IMIQ. Detta anses vara ett stort genombrott, eftersom EGaIn LM till sin natur är ett material som inte är blandbart med vatten.
Ytterligare undersökningar bekräftade att LM sönderfaller för att säkerställa IMIQ-leverans till målet. Dessutom visade den preparerade nanopartikeln en linjär ökning av absorbansen i den nära-infraröda (NIR) regionen vid 808 nm, vilket bekräftar dess optiskt aktiverbara natur.
När den vattenhaltiga lösningen av LM-nanopartikeln bestrålades med NIR-lasern (808 nm), observerade teamet en anmärkningsvärd ökning av lösningens temperatur, vilket var proportionell mot ökningen av nanopartikelkoncentrationen. Dessa fynd bekräftade att PEG-IMIQ-LM nanopartikel var en robust och stabil fototermisk läkemedelsbärare, lämplig för immunterapi.
Ytterligare experiment visade att LM-nanopartiklar var extremt säkra och inte orsakade cytotoxicitet i humana fibroblastceller (MRC5) och tjocktarmscancerceller från mus (Colon26).
För att bedöma graden av internalisering och distribution av partiklarna infördes ett fluorescerande färgämne känt som indocyaningrönt (ICG) i partikeln genom sonikering vilket resulterade i PEG-ICG-IMIQ-LM-partikel. Fluorescerande (FL) mikroskopi utrustad med en laserstråle visade att LM-partikeln visade stark fluorescens vid olika NIR-våglängder och omedelbart förstörde Colon26-cellerna. Sålunda kunde LM-partiklar inte bara effektivt leverera den immunmodulerande substansen, utan kunde också möjliggöra deras realtidsspårning och eliminera specifika cancerceller.
Slutligen utvecklade teamet en mångfacetterad LM immun nanostimulator för cancerterapi. För att göra det lade de till anti-programmerad dödligand-1-antikropp (Anti-PD-L1), en av de mest lovande immunkontrollpunktshämmarna, till den befintliga fluorescerande LM-nanopartikeln. Den modifierade partikeln, Anti-PD-L1‒PEG–ICG–IMIQ–LM, dispergerades effektivt med betydande fluorescens. Med ökande tid efter bestrålning ökade tumörens yttemperatur linjärt, vilket tyder på antitumöreffekten av nanopartikeln.
Tillägg av Anti-PD-L1 på nanopartikeln möjliggjorde bindning av LM-partikeln till PD-L1 på cancercellerna, vilket markerade dem för fagocytos av makrofager och dendritiska celler (DC). Laserinducerade Anti-PD-L1–PEG–IMIQ–LM-partiklar uppvisade den högsta och fullständiga cancerborttagningen, tillsammans med snabbare läkning och återhämtning.
Dessutom, när tumören återkom, visade möss som behandlats med laserinducerade Anti-PD-L1–PEG–IMIQ–LM-partiklar bibehållen antitumöreffektivitet och förlängd överlevnad.
Medan han diskuterar de framtida konsekvenserna av studien, säger Dr. Miyako:"Vi tror att dessa synergistiska immunologiska effekter och optiska nanofunktioner hos LM:er har breda terapeutiska tillämpningar och kan bidra till innovativa cancerterapiteknologier. Vi hoppas att denna teknologi kommer att vara tillgänglig för kliniska prövningar om 10 år."
Mer information: Yun Qi et al, Light-Activatable Liquid Metal Immunostimulants for Cancer Nanotheranostics, Avancerade funktionella material (2023). DOI:10.1002/adfm.202305886
Journalinformation: Avancerat funktionsmaterial
Tillhandahålls av Japan Advanced Institute of Science and Technology
