Forskare från Moscow State University (MSU) som arbetar med ett internationellt team av forskare har identifierat strukturen hos en av nyckelregionerna av telomeras - ett så kallat "cellulär odödlighet" ribonukleoprotein. Strukturella och funktionella studier av detta protein är viktiga för utvecklingen av potentiella läkemedel mot cancer. Resultaten av studien har publicerats i Nukleinsyraforskning .

Varje cell genomgår en DNA-replikationsprocess före delning. Detta är en exakt, finjusterad process styrd av det samordnade arbetet i ett sofistikerat enzymmaskineri. Dock, på grund av kopieringsprocessens karaktär, ändarna av DNA-molekyler lämnas okopierade, och DNA blir kortare för varje replikation. Dock, ingen viktig data går förlorad under processen, eftersom ändarna av DNA-molekyler (telomerer) består av tusentals små, upprepade regioner som inte bär ärftlig information. När reserven av telomerrepetitioner är uttömd, cellen slutar att dela sig, och slutligen, den kan dö. Forskare tror att detta är mekanismen för cellulärt åldrande, som är nödvändig för förnyelse av celler och vävnader i kroppen.

Men hur klarar "odödliga" stammar och stamceller som ger liv åt ett stort antal avkommor detta? Det är här enzymet telomeras kommer in i bilden. Det kan återställa telomera ändar av kromosomer och därför kompensera för deras förkortning under mitos. Telomerasproteinets katalytiska subenhet arbetar tillsammans med RNA-molekylen, och dess korta fragment används som mall för att syntetisera telomera repetitioner. MSU-baserade forskare upptäckte strukturen hos telomerasfragmentet som är ansvarig för denna process.

"Vårt arbete är inriktat på den strukturella karakteriseringen av telomeraskomplexet. I en levande cell, den inkluderar en katalytisk subenhet, en RNA-molekyl, ett segment av telomert DNA, och flera hjälpkomponenter. Onormalt låg aktivitet av telomeras orsakad av genetik kan resultera i allvarliga patogena tillstånd (telomeropati), medan dess anomala aktivering är orsaken till den cellulära "odödligheten" av de flesta kända cancerformer. Information om telomerasets struktur och relationerna mellan dess komponenter är nödvändig för att förstå funktionen och regleringen av detta enzym, och i framtiden, för riktad kontroll av sin verksamhet, " sa Elena Rodina, biträdande professor vid institutionen för naturprodukters kemi, Kemiska fakulteten, MSU.

Arbeta med termotolerant jäst, en eukaryot modellorganism, forskarna bestämde strukturen för en av huvuddomänerna i den telomeraskatalytiska subenheten (den så kallade TEN-domänen) och bestämde vilka delar av den som är ansvariga för enzymets interaktion med RNA-molekylen och det syntetiserade DNA:t. Baserat på erhållna experimentella data, forskarna konstruerade en teoretisk modell av telomerasets katalytiska kärna.

Enzymets aktivitet kan beskrivas på ett förenklat sätt:Telomeras kan representeras som en molekylär maskin som innehåller en RNA-molekyl. Den här maskinen, med hjälp av en malldel av RNA, binder till slutet av en lång DNA-kedja, och syntetiserar ett fragment av en ny DNA-kedja längs det återstående mallfragmentet. Efter det, telomerasmaskinen måste flytta till den nysyntetiserade änden av DNA:t för att fortsätta bygga upp kedjan. Forskarna antar att TEN-domänen tillåter telomeras att syntetisera DNA-fragment av strikt definierad längd, varefter RNA-mallen ska lossas från DNA-strängen för att flytta närmare dess kant. Således, TEN-domänen underlättar förflyttning av enzymet till att bygga upp en ny region, dvs nästa telomera fragment, och det är så här syntescykeln upprepas.

Dessutom, forskarna identifierade den strukturella kärnan i TEN-domänen som förblev oförändrad i en mängd olika organismer, trots alla evolutionära växlingar, vilket indikerar den viktiga roll denna kärna har i enzymets funktion. Teamet avslöjade också de element som är specifika för olika grupper av organismer, som interagerar med egna proteiner av individuellt telomeraskomplex.

"De erhållna uppgifterna för oss närmare en förståelse av strukturen, funktion och reglering av telomeras. I framtiden, denna kunskap kan användas för att skapa läkemedel som syftar till att reglera telomerasaktiviteten – antingen för att öka den (t.ex. för att öka celllivslängden i biomaterial för transplantologi) eller för att minska (till exempel, för att odödliga cancerceller ska förlora sin odödlighet), avslutar Elena Rodina.