De mer än 200 olika typerna av mänskliga celler har samma DNA men uttrycker olika ensembler av gener. Varje celltyp härrörde från embryonala stamceller, som kallas pluripotenta stamceller eftersom de kan differentiera till alla dessa olika cellöden.

Ett mycket aktivt område inom biologin är celler som efterliknar dessa embryonala stamceller från fountainhead, celler som kallas inducerade pluripotenta stamceller, eller iPSCs. Med genetiska och biokemiska knep, forskare kan vända en differentierad cell – som en hudfibroblast – till ett pluripotent tillstånd.

Sådana iPSCs har potential att skapa vävnad för regenerativ medicin, som att reparera hjärtinfarkter, skapa modeller av mänskliga sjukdomar eller göra celler som möjliggör läkemedelsscreening. Men framtida framsteg med iPSCs kräver en mycket större förståelse för den grundläggande biologin för pluripotens och differentiering.

"För målet att använda stamceller i terapi, det viktigaste steget är differentiering från iPSCs, sa Rui Zhao, Ph.D., en biträdande professor i biokemi och molekylär genetik vid University of Alabama i Birmingham. "Vi måste kunna differentiera iPSC:erna till en sjukdomsrelevant celltyp med hög effektivitet och hög renhet."

I en studie publicerad i Stamcellsrapporter , Zhao och kollegor har delvis löst en länge obesvarad grundläggande fråga om stamceller - varför kan pluripotenta stamceller som har mutationer för att blockera produktionen av mikroRNA inte differentiera sig?

Zhao och kollegor, inklusive medkorrespondent författare Kitai Kim, Ph.D., från Sloan Kettering Institute, har hittat en nyckel som tillåter dessa mikroRNA-bristiga pluripotenta stamceller att differentiera till neurala celler, inklusive subtyper med markörer för dopaminerga, glutamaterga och GABAergiska neuroner.

"Under många år, vi visste inte varför dessa celler inte differentierade, ", sa Zhao. Svaret på differentiering av neurala celler i de mikroRNA-bristceller visade sig vara enkelt - ett enda mikroRNA eller ett enda protein.

I den Stamcellsrapporter studie, Zhao och kollegor visar att en mikroRNA-302-härmare - levererad av ett speciellt konstruerat lentivirus - var tillräckligt för att möjliggöra neural differentiering av embryonala musstamceller som saknade Dgcr8, en vital gen för bearbetning av fler än 2, 000 mikroRNA i celler.

När de undersökte genuttrycksprofiler i de differentierade cellerna, de såg förändringar i många genuppsättningar reglerade av p53, även känd som tumörsuppressor p53. Denna tumörsuppressor har kallats "genomets väktare" på grund av dess många roller för att förhindra DNA-skador och cancer.

Zhao, Kim och kollegor visade att microRNA-302 verkade för att minska p53-uttrycket i de mikroRNA-bristiga embryonala stamcellerna genom att binda till den 3'-otranslaterade regionen av p53-mRNA.

De visade vidare att direkt hämning av p53 med apvirusets stora T-antigen eller kort hårnåls-RNA, eller till och med ta bort själva p53-genen, tillät embryonala stamceller eller iPSCs att fortsätta till neural differentiering utan behov av microRNA-302. Således, differentieringsbarriären som förhindrar specifikationen av neuronala härstamning från mikroRNA-defekta stamceller är uttryck av p53.

Nycklarna för att låsa upp cellernas vägar till andra cellinjespecifikationer från mikroRNA-brist embryonala stam är fortfarande okända, säger Zhao.