Forskare har letat efter det i decennier:enzymet som skär bort aminosyran tyrosin från en viktig del av cellens skelett. Forskare från Dutch Cancer Institute har nu identifierat denna mystiska spelare, som kan vara av avgörande betydelse för förståelsen av cellfunktion och delning, och därmed förståelsen av cancer. Resultaten publiceras i Vetenskap .

Precis som människokroppen som helhet, varje mänsklig cell har ett skelett som den behöver för att fungera korrekt. Det så kallade cytoskelettet tillåter en cell att behålla sin form, flytta till olika platser och transportera molekyler genom dess inre. Långa kedjor som kallas mikrotubuli utgör en viktig del av det skelettet och fungerar som en motorväg för transport av molekyler. Till exempel, mikrotubuli spelar en nyckelroll i celldelning genom att låta cellen noggrant anpassa sina kromosomer innan de delar upp dem mellan dotterceller. Deras avgörande betydelse för cellen illustreras lätt av arbetsmekanismen hos en allmänt använd grupp cancerläkemedel som kallas taxaner:de stör mikrotubulifunktionen och dödar därigenom delande celler.

Mystisk spelare

Det har föreslagits att korrekt transport i detta avgörande ögonblick i cellcykeln involverar detyrosinering, där aminosyran tyrosin avlägsnas från svansen på en av mikrotubuliernas huvudbyggsten:α-tubulin. Under de senaste fyra decennierna har forskare letat efter huvudaktören i denna process. Trots dess betydelse för flera cellulära processer förblev det okänt vilket enzym som tar bort tyrosinet.

Forskare från Dutch Cancer Institute har nu löst detta pussel genom att avslöja mysteriespelaren. Genom att använda sin nyligen utvecklade innovativa genetiska screeningsmetod identifierade Joppe Nieuwenhuis och hans kollegor det lilla SVBP-proteinet som en avgörande del av processen. Detta lilla protein binder – och stabiliserar därigenom – proteiner som kallas vasohibiner, som verkar ha tubulindetyrosineringsaktivitet. Nieuwenhuis:"Dessa fynd är överraskande, eftersom vasohibiner ansågs fungera utanför cellen och först nyligen förutspåddes det att dessa proteiner kunde fungera som enzymer, utan att veta deras funktion."

Hårt pussel

Hur hittade Nieuwenhuis och hans kollegor på Thijn Brummelkamps labb dessa molekylära nyckelspelare? Genom att använda genomomfattande slumpmässiga mutationer i mänskliga celler som bara innehåller en kopia av varje gen. Därefter valde de ut cellerna i vilka den studerade processen för detyrosinering bröts på grund av en av de slumpmässigt införda mutationerna. Genom att välja ut cellerna med mycket lite detyrosinerat tubulin upptäckte de att dessa celler hade en muterad (och därför dysfunktionell) SVBP-gen. Ytterligare experiment bekräftade interaktionen med vasohibiner och dess effekt på tubulindetyrosinering.

"För cellbiologer kan detta vara ett viktigt steg", säger Nieuwenhuis. "Vi har hittat en pusselbit som forskare har stirrat på i många år eftersom detyrosineringsprocessen upptäcktes för 40 år sedan. Denna kunskap kan vara relevant för att ytterligare förstå processerna för mitos, cellmigration och cancerutveckling. Man har redan funnit att den invasiva fronten i vissa tumörvävnader, där cellerna migrerar mest aktivt, innehåller en hög mängd detyrosinerat tubulin. Det är intressant att spekulera i att hämning av detyrosinering kan vara fördelaktigt under vissa förhållanden."

Intressant, i samma upplaga av Science nådde en grupp franska forskare liknande slutsatser med hjälp av en biokemisk metod för att identifiera detyrosinerande enzymer.