Forskare vid University of York och Simon Fraser University, Kanada, avslöjade 3D-strukturen hos ett enzym som skulle kunna ge ett avgörande steg framåt för att behandla neurodegenerativa sjukdomar.

Tidigare arbete från dessa forskarlag undersökte en klass av sjukdomar som kallas tauopatier, som uppstår när tau-proteiner spontant grupperar sig i hjärnan. Det är ofta förknippat med Alzheimers och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Forskning har visat att tau-proteinet kan modifieras av ett socker, naturligt för kroppen, kallas O-GlcNAc. Detta socker kan stabilisera proteinet för att blockera det från att klumpa ihop sig och kan därigenom förhindra sjukdomar. Det mänskliga enzymet O-GlcNAc-hydrolas, dock, är ansvarig för avlägsnandet av detta avgörande socker från proteinet, vilket gör det till ett främsta mål för att förhindra utvecklingen av tau-relaterade demenssjukdomar.

För att förstå hur denna klumpning av tau skulle kunna förhindras eller minskas genom att öka O-GlcNAc, forskare vid York undersökte strukturen hos det mänskliga enzymet för att avslöja hur det är organiserat för att fungera på detta sätt.

Nya genombrott

Professor Gideon Davies, från universitetets institution för kemi, sa:"Hämning av O-GlcNAc-hydrolasenzymet gör det möjligt för forskare att stabilisera tau. Vi har löst enzymets tredimensionella struktur för att underlätta strukturbaserad läkemedelsdesign. Den ovanliga och komplexa organisationen borde hjälpa oss i sökandet efter nya läkemedel för att behandla neurodegenerativa sjukdomar.

"Droger kan designas baserat på 3D-strukturen av detta mänskliga enzym, som i slutändan kommer att bana väg för nya genombrott i behandlingen av sjukdomar som Alzheimers."

Professor David Vocadlo, från Simon Fraser University, sa:"Förutom att fungera som en plan för utvecklingen av antagonister, denna länge eftertraktade struktur avslöjar en överraskande arkitektur som kan leda till förbättrad förståelse för hur detta viktiga enzym regleras i celler. Sådana insikter kan leda till mer riktade terapier för olika sjukdomar."

Nyckel till ett lås

Dr Rosa Sancho, Forskningschef vid Alzheimers Research UK som delfinansierade detta arbete, sa:"Drogupptäckt är lite som att designa en nyckel för att passa ett lås, dock, det är viktigt att känna till formen på låset du arbetar med. Denna nya studie beskriver i detalj formen av O-GlcNAc-hydrolas och banar väg för design av läkemedel som kan passa detta lås. Framtida studier kommer att behöva undersöka om läkemedel som kan hämma detta enzym lovar att behandla Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, men detta är ett viktigt steg i rätt riktning.

"Med 850, 000 personer i Storbritannien som för närvarande lever med demens och inga nya behandlingar licensierade under det senaste decenniet, det finns ett akut behov av nya och innovativa strategier för att ta itu med tillståndet direkt."

Forskningen är publicerad i Naturens kemiska biologi .