Struktur av gränssnittet för PEX14 och PEX5 (baksida) inklusive strukturen av inhibitorn (framsida). Kredit:Dr. Grzegorz Popowicz, Helmholtz Zentrum München
En nyutvecklad liten molekyl dödar selektivt patogenen som orsakar sömnsjuka och Chagas sjukdom. Forskare från Helmholtz Zentrum München, tillsammans med kollegor från tekniska universitetet i München och Ruhr -universitetet Bochum, rapportera dessa fynd i Vetenskap . Tricket:Forskarna kunde först fastställa parasitens akilleshäl genom att använda moderna strukturbiologiska tekniker och sedan utveckla en inhibitor med perfekt passform.
Trypanosomer får sitt namn från grekiska trypano- (borer) och soma (kropp). De protozoiska parasiterna är ansvariga för olika sjukdomar, särskilt i Latinamerika och Afrika. Det mest kända exemplet är förmodligen sömnsjuka, som orsakas av trypanosomer och överförs av tsetseflugor. I slutskedet, patienter lider av okontrollerbar sömn, som gav sjukdomen dess namn.
"Tills nu, det har bara funnits ett fåtal mediciner mot trypanosomer. Dessa läkemedel har många oönskade biverkningar, och de första fallen av motstånd sprider sig redan, " förklarar Prof. Dr. Michael Sattler, Direktör för Institutet för strukturbiologi vid Helmholtz Zentrum München och professor i biomolekylär NMR -spektroskopi vid Münchens tekniska universitet. Tillsammans med Dr. Grzegorz Popowicz (även Helmholtz Zentrum München) och gruppen som leds av Prof. Dr. Ralf Erdmann vid Ruhr University Bochum, forskargruppen sökte nya möjligheter att avaktivera patogenen. "Vi koncentrerade oss främst på de så kallade PEX-proteinerna, som har diskuterats som potentiella mål för farmakologisk störning under en tid, säger Sattler.
PEX -proteiner är nyckeln
PEX-proteinerna spelar en avgörande roll för de så kallade glykosomernas funktion. Det är småcelliga organeller som är viktiga för att upprätthålla parasitens sockeromsättning. "Tanken var att förhindra interaktionen mellan två viktiga proteiner, PEX14 och PEX5, och följaktligen att störa trypanosommetabolismen så effektivt att parasiterna inte kan överleva, "förklarar Grzegorz Popowicz. På det bayerska NMR -centret, en gemensam forskningsinfrastruktur för Helmholtz Zentrum och TU München, forskarna använde därför först kärnmagnetisk resonans (NMR) för att undersöka strukturen hos de två målproteinerna.
I nästa steg, teamen från München och Bochum använde den så bestämda rumsliga strukturen för att optimera ett ämne som specifikt binder till PEX14, och förhindrar därmed interaktionen med PEX5, som så småningom dödar parasiten. Grzegorz Popowicz beskriver det som, "Vi mätte mer eller mindre först låset och tog sedan fram rätt nyckel för det."
Möjligen även relevant för andra parasiter
I framtiden, forskarna vill vidareutveckla dessa molekyler med hjälp av medicinsk kemi så att de kan testas i kliniska studier och, så småningom kan godkännas som läkemedel. De undersöker också i vilken utsträckning tillvägagångssättet är lämpligt för att döda andra encelliga parasiter som kan vara beroende av liknande proteiner. "En möjlighet skulle vara att rikta in sig på Leishmania-parasiten, " förklarar Popowicz. Framtida forskning i denna riktning kommer att följa.