Osaka University-ledda forskare identifierade skillnader i hur tre läkemedel binder till tumörnekrosfaktor, en nyckelförmedlare av inflammatorisk sjukdom. Teamet använde sedimentationshastighetsanalytisk ultracentrifugering för att undersöka läkemedels-målbindning i en fysiologisk miljö och vid kliniskt relevanta koncentrationer. De avslöjade skillnader mellan de tre läkemedlen i storlek och struktur på de bildade komplexen, vilket kan förklara skillnader i läkemedlets kliniska effekt. Denna teknik kan hjälpa till att optimera framtida läkemedelsdesign.

Tumörnekrosfaktor (TNF) är involverad i en rad inflammatoriska sjukdomar inklusive reumatoid och psoriasisartrit, ankyloserande spondylit, och psoriasis. Flera läkemedel som riktar sig mot TNF är tillgängliga för att behandla dessa tillstånd; dock, trots att han agerat på samma mål, deras kliniska effektivitet och biverkningar skiljer sig åt.

Nu, ett team ledd av forskare vid Osaka University har avslöjat skillnader i storleken på läkemedel-TNF-komplex som bildas av tre anti-TNF-läkemedel, och förhållandet mellan läkemedelsmolekyler och TNF-molekyler i dessa komplex. Forskarna använde en teknik som kallas sedimentationshastighet analytisk ultracentrifugering (SV AUC), vilket innebär att man spinner en lösning med mycket höga hastigheter och undersöker hur snabbt centrifugalkraften får molekyler att röra sig genom lösningen. Från denna information, teamet kunde räkna ut storleken och formen på TNF-läkemedelskomplexen. Studien publicerades i mAbs.

"Tidigare studier har undersökt TNF-bindning med läkemedelsmolekyler, "säger huvudförfattaren Elena Krayukhina." Men begränsningar av de tekniker som används har begränsat forskare till att titta på dessa interaktioner i mycket enkla lösningar, eller med molekylerna i relativt höga koncentrationer. Genom att använda SV AUC och fluorescensdetektion, vi kunde för första gången överväga TNF-läkemedelskomplexbildning i den komplexa miljön av mänsklig plasma, och vid koncentrationer som återspeglar faktiska kliniska förhållanden."

Storleken på de komplex som läkemedel bildar med sina mål är viktig eftersom det påverkar hur kroppen reagerar på läkemedlet. Forskning tyder på att större komplex tas bort från kroppen snabbare än mindre. Större komplex är också mer benägna att få kroppen att starta ett immunsvar mot läkemedlet, identifiera och därmed angripa det som ett yttre hot. Detta kan minska läkemedlets kliniska effektivitet. Forskarna fann att ett av de tre testade drogerna, etanercept, bildade de minsta komplexen med TNF och utlöste inte en signalväg involverad i immunsvar, till skillnad från de andra två drogerna.

"Dessa fynd ger insikt i möjliga mekanismer bakom observerade skillnader i klinisk effekt och säkerhet för dessa tre anti-TNF-läkemedel, ", säger motsvarande författare Susumu Uchiyama. "Våra resultat indikerar också att SV AUC är ett värdefullt verktyg för att undersöka hur läkemedel binder till sina mål, som kommer att hjälpa till med att förutsäga terapeutisk verkan och optimera läkemedelsdesign i framtiden."