CeMM Library of Unique Drugs (CLOUD) är den första kondenserade uppsättningen FDA-godkända läkemedel som representerar alla kliniska föreningar. Dess potential visades i en kombinatorisk skärm med hög genomströmning på CeMM -kemikaliescreeningsplattformen, publicerad i Natur kemisk biologi :genom att testa alla CLOUD -föreningar i kombination med varandra, ett par hittills orelaterade läkemedel visade sig vara mycket effektiva mot multipla prostatacancercellinjer kända för deras resistens mot terapi.

Två läkemedel tillsammans kan ibland leda till resultat som till stor del avviker från effekten av de separerade föreningarna - ett faktum som är välkänt från varningar om patientinformationsblad. Dock, medan läkare starkt avråder från blandning av läkemedel utan tillsyn, synergin mellan två kombinerade läkemedel som bedömts i en experimentell miljö kan avslöja helt nya terapeutiska alternativ. Ändå, hitta en ny kombination av läkemedel för en given sjukdom inom mer än 30, 000 läkemedelsprodukter godkända av tillsynsmyndigheterna var hittills en stor utmaning för forskare.

För att underlätta systematisk screening för synergistiska interaktioner av läkemedel, CeMM PI Stefan Kubicek och hans kollegor etablerade en samling av 308 föreningar (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) som effektivt representerar mångfalden av strukturer och molekylära mål för alla FDA-godkända kemiska enheter. Dessutom, forskarna bevisade CLOUDens potential med CeMM:s högautomatiserade kemiska screeningplattform genom att identifiera en ny synergistisk effekt av två läkemedel (flutamid och fenprocoumon (PPC)) på prostatacancerceller. Resultaten av Kubiceks team med Marco Licciardello som första författare publicerades i Natur kemisk biologi .

För inrättandet av CLOUD, en smart serie kondenssteg var nödvändig:CeMM -forskarna bestämde och extraherade först 2171 unika aktiva farmaceutiska ingredienser från databasen, kasta alla produkter med identiska föreningar. Nästa, de tog bort stora makromolekyler som antikroppar samt saltfragment, och kastade alla molekyler som utövar sina biologiska effekter genom andra mekanismer än protein-ligandinteraktioner, används inte för att behandla sjukdomar eller finns endast i aktuella produkter.

Med de återstående 954 systemiskt aktiva små molekylerna (STEAM -samling), arbetet hade precis börjat:för att skapa en omfattande samling av föreningar som passar på en standardplatta med 384-brunnar, forskarna bifogade biologiska aktiviteter till alla läkemedel med kända molekylära mål och grupperade dem i 176 klasser av liknande struktur och aktivitet. Med en sofistikerad klusteralgoritm, 239 representativa läkemedel valdes ut från dessa klasser. Kombinerat med 34 läkemedel med okänt mål och 35 aktiva former av förläkemedel (som annars måste metaboliseras för att bli aktiva), 308 föreningar valdes sammanlagt för CLOUD - världens första bibliotek som representerar alla FDA -godkända kemiska enheter inklusive den aktiva formen av förläkemedel.

För att testa den kombinatoriska skärmen med CLOUD, Kubiceks grupp undersökte effekten av parvisa kombinationer av CLOUD -föreningar på livskraften på KBM7 -leukemiceller, en cellinje väl lämpad för läkemedelsförsök. Med hjälp av en dos vald för varje förening individuellt baserat på den kliniskt relevanta maximala plasmakoncentrationen, forskarna fann en stark synergistisk interaktion mellan flutamid, ett läkemedel som är godkänt för behandling av prostatacancer, och fenprocoumon (PPC), en antitrombosförening. I kombination, flutamid och PPC dödade effektivt cancercellerna.

Efter att ha identifierat androgenreceptorn (AR) som molekylärt mål för den synergistiska interaktionen, forskarna försökte läkemedelskombinationen på prostatacancerceller som är kända för att vara svåra att behandla - och träffade tjurarna. "Kombinationen framkallade massiv celldöd i prostatacancerceller. Vi gick sedan tillbaka till hela den godkända läkemedelslistan, och verkligen, vi kunde visa att alla läkemedel från klustren som flutamid och fenprocoumon representerar synergiserar. Därmed validerade vi det reduktionistiska konceptet bakom CLOUD -biblioteket, "Stefan Kubicek förklarar.

Med sina experiment, Kubiceks team i samarbete med forskare från Medical University of Vienna, Uppsala universitet, Enamine Kiev och Max Planck Institute for Informatics i Saarbrücken visade att CLOUD är den perfekta uppsättningen föreningar för att utveckla screeningsanalyser och upptäcka nya applikationer för godkända aktiva ingredienser. På CeMM, ett antal viktiga upptäckter om nya ansökningar om godkända läkemedel har redan gjorts med CLOUD. Vidare, som visas i det aktuella numret av Natur kemisk biologi , CLOUD är perfekt för att hitta nya läkemedelskombinationer. "Med tanke på dessa framgångar, Jag skulle förutsäga att denna uppsättning föreningar kommer att bli världsstandard för alla screeningkampanjer ", Stefan Kubicek understryker.