Du har tre till fem kilo bakterier som lever i och på din kropp just nu. Det är cirka 38 biljoner bakterier, forskare uppskattar. Ditt immunsystem måste hantera dem alla, sortera bort det goda från de dåliga buggarna.

"Vi har ett fantastiskt immunförsvar för att hålla allt i schack, och sedan för att hantera patogena bakterier, "säger Catherine Leimkuhler Grimes, biträdande professor i kemi och biokemi vid University of Delaware. "Det är fantastiskt när systemet fungerar, men också hemskt när det inte gör det. "

När en fördelaktig bakterie av misstag identifieras som skadlig, immunsystemets attack kan utlösa kroniska inflammatoriska sjukdomar som astma, Crohns sjukdom och andra störningar. Varför denna felidentifiering inträffar är ett mysterium, men Grimes och hennes forskargrupp vid University of Delaware har uppfunnit en lovande ny metod för att bokstavligen hjälpa till att belysa vad som händer. Förskottet publiceras i Naturkommunikation .

Märkning av cellens "jacka"

Nu tillbaka till de tre till fem kilo bakterier vi bär runt ... Mycket av vikten kommer från bakteriens cellväggar, eller "jackor, "som Grimes hänvisar till dem. Fast, ändå flexibel, de består av peptidoglykan-en nätliknande polymer gjord av protein (peptider) och socker (glykan) molekyler.

Bakterier släpper rutinmässigt fragment av deras peptidoglykanmantel. När immunsystemet läser dessa fragment felaktigt och angriper frisk vävnad, kroniska inflammatoriska sjukdomar kan uppstå. Men forskare har inte haft så mycket koll på den processen, tills nu.

Under de senaste fyra åren har Grimes och hennes team har kommit på hur man märker och lyser upp sockerskelettet i celljackan - det första labbet i världen som gör det.

"Vi ville kemiskt göra en ny byggsten - som en Lego med trianglar ovanpå istället för cirklar - och sedan mata detta material till cellen, som skulle använda den för att bygga sin jacka utan att påverka något annat, "Grimes förklarade." När etiketten väl införlivades, vi tänkte att vi kunde sätta "ficklampor" på den, vilket skulle hjälpa oss att visualisera cellfragmenten och börja identifiera immunstimulerande miljöer. "

Ingen hade någonsin märkt glykanet så här inuti bakterier innan, Grimes sa, noterar att tillvägagångssättet kommer från det relativt nya området för bioortogonal kemi, där kemiska reaktioner utförs i ett levande system utan att störa systemets naturliga processer. Hon fortsätter att förundras över hur hennes studenter - både som enskilda forskare med unika styrkor och som medarbetare - lyckades rensa varje hinder de mötte, även när utsikterna till framgång verkade lite svaga.

Lagkraft

När laget träffade en stor vägspärr tidigt, doktoranden Hai Liang räddade dagen, Sa Grimes. Han hade just läst ett färskt manuskript från Christoph Mayers laboratorium vid universitetet i Tübingen, Tyskland, om hur bakterier är naturliga återvinnare.

"Bakterier är väldigt gröna, "Sa Liang." De lägger faktiskt mycket energi på att skapa denna polymer - peptidoglykan - och de vill ha tillbaka byggstenarna. "

Liang berättade för teamet hur Mayers grupp hade avslöjat två återvinningsenzymer, som Liang trodde skulle kunna eskortera deras kemiskt modifierade byggsten till cellen. Men skulle cellen acceptera deras lite udda byggsten med trianglarna ovanpå?

Doktoranden Kristen DeMeester utvecklade en syntes för att installera bioortogonal funktionalitet ("trianglarna") - antingen en alkyn eller azid - på sockerbyggstenarna och testade svaret från cellerna. Bakterierna gillade det och fick sina ficklampor.

Hon kom också på hur man gör stora mängder socker (glykan) som råvara.

"Även när du ska jogga, Jag skulle tänka på hur man gör dessa sockerarter snabbare, "sa DeMeester." Nu kan jag göra det om en vecka, och jag lär studenter att göra det. "Hennes process för att göra dessa föreningar, och själva UD -metoden, är nu patentsökta.

Samarbetspartners erbjuder tydligare bild

För att säkerställa att deras metod fungerade, Grimes krediterar UD:s masspektrometri för att hjälpa till att reta ut sina peptidoglykan byggstenar från cellproverna och hitta fragmentet de letade efter.

Jeffrey Caplan, chef för UD:s Bio-Imaging Center, tränade teamet i det kraftfulla superupplösta mikroskopet, med dess 3-D-bildförmåga, för att se ficklamporna de sätter på bakteriecellväggen.

"Hur Catherine och hennes team märkte direkt vad de ville se, med nästan 100 procent specificitet, var otroligt elegant och spännande, "Sa Caplan." Vi såg faktiskt innanför cellväggarna, avslöjar enskilda molekyler fästa vid sockret. "

"Utan Jeff, våra fynd skulle aldrig ha hänt, "Sa Grimes." Jeff satte på glasögonen för oss. "

Men hur påverkar dessa märkta fragment immunsystemet? Ange medarbetare Michelle Parent, docent i medicinska laboratorievetenskaper vid UD, och doktorand Ching-Wen (Sandy) Hou, som arbetar med makrofager - celler som hittar och äter främmande kroppar.

När du växer mänskliga celler, du vill inte ha något smutsigt. Men en smutsig inkubator är precis vad Hou behövde och använde för odling E coli . Efter behandling av dessa celler med makrofager, hon tittade under mikroskopet och kunde se fragment av bakterier inuti makrofagen, tillsammans med bitar av peptidoglykan.

"Vi hoppas att se vilket fragment som aktiverar immunsvaret i framtiden, "Sa Hou.

Den nya UD -metoden lockar redan nya medarbetare till Grimes -labbet. En studie med forskare vid University of Massachusetts Amherst fokuserar på Mycobacteria tuberculosis , som orsakar tuberkulos, medan Helicobacter pylori , bakterien som orsakar magcancer, är målet för en gemensam insats med Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle.

Ett drömlag

Att säga att Grimes är stolt över sitt forskargrupp vore en underdrift.

"Att se dessa doktorander arbeta ihop så sömlöst och inte låta deras egon komma i vägen - det är fantastiskt, "Sa Grimes." Mina kollegor vid andra universitet frågar, hur fick du dina elever att arbeta så bra tillsammans? Jag tror att detta var det bästa samarbete jag någonsin har upplevt. "

Gör en positiv skillnad, genom vetenskap, för människor runt om i världen som lider av kroniska inflammatoriska sjukdomar är hennes teams slutliga mål, Sa Grimes. Att hitta bättre behandlingar och potentiella botemedel kommer att kräva hjärnkraft, uthållighet och hårt arbete. Och det är inte allt.

Om du besöker Grimes kontor på UD, du kommer sannolikt att se hennes labbs årliga T-shirts hängande på väggen. På baksidan av 2015 års modell finns en linje som hennes labb lever efter:"Lita på din tarm."