EPFL-forskare har utvecklat en ligandmolekyl som kopplar peptidläkemedel till blodserumalbumin och hindrar dem från att rensas ut av njurarna för tidigt. Liganden är lätt att syntetisera och kan förlänga halveringstiden för terapeutiska peptider från minuter till flera dagar.

Peptider är biologiska molekyler, består av korta sekvenser av aminosyror. Eftersom de är lätta att syntetisera, visa låg toxicitet och hög effektivitet, peptider såsom insulin och andra hormoner kan användas som läkemedel. Men peptider rensas snabbt ut av njurarna, vilket innebär att vi bara kan använda peptidläkemedel som verkar inom några minuter. Detta problem kan övervinnas genom att koppla peptider till ligander som binder blodserumproteiner som albumin, gör att peptiden stannar kvar i blodomloppet längre. EPFL-forskare har nu utvecklat en sådan ligand, som är lätt att syntetisera och har hög affinitet för humant albumin. Publicerad i Naturkommunikation , den nya liganden skulle potentiellt kunna förlänga halveringstiden för peptider från minuter till flera dagar.

Peptider kombinerar ett antal attraktiva egenskaper för läkemedel:låg toxicitet och immunreaktioner, hög affinitet och effektivitet för sina mål, och tillgänglig kemisk syntes. Det enda problemet är "renal clearance":peptider elimineras i allmänhet av njurarna inom några minuter efter att de kommit in i patientens blod. Till exempel, en av de vanligaste peptiderna, insulin, har en halveringstid i blodomloppet på endast 4-6 minuter. Ett annat hormon, oxytocin – som ges intravenöst för att inducera eller påskynda förlossningen – har en halveringstid på 10-15 minuter.

Sådana korta tidsramar på grund av renalt clearance begränsar allvarligt den terapeutiska potentialen för dessa potentiellt idealiska läkemedel. Ett lovande sätt att öka halveringstiden för peptider är att "piggy-back" dem på blodserumproteiner, som albumin, vilket är det vanligaste proteinet i blodserumet och har en halveringstid på nitton dagar. Detta dock, kräver en mellanligandmolekyl som kan fästas till peptiden under syntes, och har också en hög affinitet och selektivitet för humant albumin.

Christian Heinis labb vid EPFL har nu utvecklat en sådan ligand, som har hög affinitet för humant albumin och – ännu viktigare – är lätt att syntetisera och fästa till en peptid. Liganden tillverkas genom att en fettsyra smälts samman med en annan peptid. Den resulterande molekylen hänvisas till som en "chimär" och kombinerar det bästa av två världar från området albuminligander.

Tidigare försök byggde ligander baserade på antingen fettsyror eller peptider, och har provat dem på insulin. Men medan fettsyror förlängde halveringstiden för insulin något, de band vanligtvis inte albumin särskilt starkt. Å andra sidan, peptidbaserade ligander binder albumin väl, men visade låg löslighet, vilket betyder att det inte fördelade insulin i blodet särskilt bra.

Den nya liganden sammanför bokstavligt talat fördelarna med både fettsyror och peptider. Forskarna sökte efter en aminosyrasekvens som skulle komplettera fettsyrans svaga bindning av albumin. Med hjälp av en elegant "iterativ" syntes och screeningsmetod upptäckte de en peptidsekvens som ökar bindningen av fettsyran tjugosju gånger. Den slutliga chimära liganden binder humant albumin med hög affinitet (Kd =39 nM), är mycket löslig, och kan bifogas till peptidläkemedel med användning av standardsyntetiseringstekniker.

Forskarna visade in vivo att liganden förlänger halveringstiden för flera bioaktiva peptider mer än 25 gånger. De satte sedan liganden till en verklig peptid utvecklad för att behandla patogen trombos, som har en notoriskt opraktisk kort halveringstid. Liganden visade sig förlänga effektiviteten av peptiden med flera timmar, hämmar sjukdomen hos kaniner.

"Vi förväntar oss att taggen som presenteras i vårt arbete kommer att intressera en större forsknings- och affärspublik eftersom den är tillämpbar på praktiskt taget alla peptidgrupper, inklusive små proteiner, " säger Heinis. "Liganden kan läggas till vilken peptid som helst under fastfas-peptidsyntes på standardsyntes, gör det lättillgängligt för akademiska och industrilabb."

Den innovativa teknologin kan potentiellt också användas för att modulera de farmakokinetiska egenskaperna hos bicykliska peptider utvecklade av Bicyclic Therapeutics, en startup som grundades av Christian Heinis och Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, Storbritannien) 2009, och där EPFL är aktieägare. Den 1 juni i år, Bicycle Therapeutics fick en serie B-investering på 52 miljoner US-dollar. Företagets fokus är produktplattformen för bicyklisk peptid (Bicycle), som kombinerar egenskaper hos flera terapeutiska enheter i en enda modalitet:uppvisar affiniteten och den selektiva farmakologin associerad med antikroppar; fördelningskinetiken för små molekyler, möjliggör snabb tumörpenetration; och den "avstämbara" farmakokinetiska halveringstiden och renal clearance av peptider.