När spårämnen stiger till giftiga nivåer, dåliga saker händer.

Patienter som lider av Alzheimers och Parkinsons sjukdom har betydligt högre halter av zink och järn i hjärnan än friska patienter. De med cancer i bukspottkörteln har en ovanligt hög mängd av en specifik zinktransportör. Så, att kontrollera dessa nivåer kan vara en effektiv plan för attack mot dessa sjukdomar och andra, sa Jian Hu, Michigan State University biokemist.

Hu och ett team av MSU-forskare har avslöjat en nyckelstruktur för en molekylär maskin, en ZIP zinktransportör. Att kartlägga kärnan i en bakteriell ZIP - en annan hyllad först av Hus labb - avslöjar dess ramverk och mekanismer som är vanliga i ZIP-familjen som består av, som omfattar tusentals metalltransportörer.

Det mänskliga genomet kodar totalt fjorton ZIP, och många av dem är förknippade med sjukdomar. Upptäckten, publiceras i det aktuella numret av Vetenskapens framsteg , ger läkemedelsföretag mål att testa nya läkemedel.

"ZIP4 är avvikande överuttryckt i pankreascancerceller, men det finns inte i normal bukspottkörtelvävnad, " sa Hu. "Detta, och att veta att ZIP4-mutationer också leder till en dödlig genetisk störning, gör ZIP4 till ett främsta läkemedelsmål som möjligen kan hjälpa patienter som lider av många sjukdomar."

Den genetiska störningen, Acrodermatitis Enteropathica, är ett sällsynt men dödligt tillstånd som orsakas av allvarlig zinkbrist. En tidigare upptäckt av Hus labb avslöjade utsidan av ZIP4:s struktur, eller dess extracellulära domän, som fungerar som ett tillbehör som gör maskineriet mer effektivt.

"Men utan att känna till den strukturella informationen om kärnan, vi vet inte riktigt hur tillbehöret fungerar, " Sa Hu. "Vi ser nu att den transmembrana domänen är kärnan i maskinen som utför zinktransport."

Teamets struktur avslöjar ett aldrig tidigare skådat veck för membrantransportörer, innebär en unik transportmekanism.

"Detta skiljer ZIP-familjen från alla andra kända transportörsfamiljer, " sa Hu.

Att lösa kristallstrukturen ledde också till ett överraskande fynd. Att undersöka den molekylära arkitekturen avslöjade två metalljoner fångade halvvägs genom membranet, bildar ett binukleärt metallcentrum.

"Det är ganska ovanligt eftersom det liknar katalytiska centra hos vissa metalloenzymer, men uppenbarligen är ZIP inte enzymer, "Sade Hu. "Att klargöra funktionen hos det binukleära metallcentret är ett av våra primära mål i framtida studier."

Hu har ägnat mycket av sin karriär åt att studera zink och andra spårämnen, eftersom de är viktiga för livet. Zink är det näst vanligaste spårämnet bakom järn. Genom att dechiffrera hur kroppen håller rätt nivåer och utforska effekterna när dessa element går snett, han hoppas kunna låsa upp mekanismerna för mänskliga ZIPs hemligheter i deras många viktiga roller.

"I det långa loppet, vi hoppas att vår studie kommer att bidra till upptäckten av ZIP-hämmare för cancer i bukspottkörteln och andra förödande sjukdomar, " sa Hu.