Järn är viktigt för att cellerna ska fungera, men överskott av järn kan skada cellerna. Följaktligen, celler har sofistikerade molekylära mekanismer för att ständigt känna och justera järnhalter. Störningar i cellulär järnmetabolism påverkar, enligt vissa uppskattningar, mer än en tredjedel av världens befolkning. Förutom välkända sjukdomar som anemi, orsakad av övergripande otillräckliga halter av järn i människokroppen, järnbrist kan försämra hjärnans funktion hos unga och minska muskelstyrkan hos vuxna. Järn kan vara dysreglerat på nivå av enskilda celler vid neurologiska störningar som Parkinsons sjukdom, och störd järnmetabolism bidrar till medfödda tillstånd som Friedrichs ataxi.
Forskare vid avdelningen för näringsvetenskap vid University of Wisconsin har avslöjat en ny koppling i nätverket av kontroller och balanser som ligger till grund för cellulär järnreglering. Forskningen kommer att publiceras i 22 september -numret av Journal of Biological Chemistry .
När järnhalterna i mänskliga och andra däggdjursceller är låga, järnreglerande proteiner, eller IRP, våren till handling. IRP förhindrar att järn som kommer in i cellerna lagras felaktigt, tillåter cellen att använda järn för att producera essentiella järninnehållande proteiner. När det finns överskott av järn, IRP är inaktiva, vilket leder till ökad järnlagring och därmed minskar dess potentiella toxicitet och reserverar den när järntillgängligheten minskas. För mycket eller för lite IRP -aktivitet kan vara farligt för celler.
Richard Eisensteins forskargrupp vid University of Wisconsin studerar vad som styr IRP:s verksamhet. I årtionden, man har trott att den huvudsakliga metoden genom vilken IRP-1 inaktiveras innefattar väsentliga föreningar som kallas järn-svavelkluster. När det finns tillräckligt med järn i cellen, ett järn-svavelkluster sätts in i IRP-1, inaktivera den. Således, aktiveringen eller undertryckandet av IRP-1 är direkt relaterat till hur mycket järn som finns tillgängligt i cellen för att producera järn-svavelkluster.
Dock, det fanns några tecken på en annan metod med vilken IRP-1 kunde stoppas när den inte behövdes:nämligen att ett protein som heter FBXL5 skulle kunna lägga till molekylära taggar till IRP-1 för att berätta för cellen att bryta ned proteinet helt och hållet.
"Tanken att IRP1 också regleras av proteinnedbrytning var kontroversiell när den först upptäcktes av andra, "Sa Eisenstein." Det har funnits en tro på att IRP1 verkligen reglerades av denna järn-svavelklustermekanism, och att proteinnedbrytningsmekanismen inte var så viktig. "
För att testa om så var fallet, Eisensteins team utförde experiment där de undertryckte produktionen av järn-svavelkluster. Även när järn-svavelkluster produktionen minskade, IRP-1-aktivitet kan fortfarande undertryckas. Teamet bekräftade att detta verkligen berodde på aktiviteten i FBXL5. Detta stödde tanken att proteinnedbrytning var en reservmekanism som reducerade IRP-1-verkan i celler med högt järn.
Resultaten har konsekvenser för att förstå hur järn avkänns, används och regleras i olika vävnader. Olika vävnader har olika nivåer av syre, men järn-svavelklusterproduktionssystemet fungerar bäst vid lågt syre medan FBXL5 fungerar bäst vid högt syre. Därför, dessa två system kan byta ut och ta ledningen för att styra IRP-1 i olika delar av kroppen. Eftersom järn-svavelkluster och FBXL5 spelar många olika viktiga roller för celltillväxt, denna balans mellan dessa funktioner kan hjälpa olika typer av celler att kontrollera hur de använder järn.
"Sjukdomar av järnmetabolism orsakad av kost eller genetiska störningar är stora folkhälsoproblem, "Eisenstein sa." För att bekämpa sådana sjukdomar och utveckla effektiva behandlingar för dem som drabbas av dem, det är viktigt att förstå järnavkännande och järnreglerande vägar. "
