Det endogena proteinet RAGE, som vanligtvis har associerats negativt med kronisk inflammation och diabetiska komplikationer, spelar en stor roll i reparationen av DNA-skador – och verkar också läka vävnad som skadats som ett resultat av accelererad cellåldring. Denna molekylära mekanism beskrevs i en studie av forskare från Heidelbergs universitetssjukhus och German Center for Diabetes Research, som publicerades i oktobernumret av tidskriften Nukleinsyraforskning . De upptäckte den potentiella terapeutiska fördelen med proteinet hos möss som inte kan producera RAGE. Som ett resultat av den begränsade DNA-reparationen, de utvecklar uttalad lungfibros, dvs ärrbildning i lungorna. Efter behandling med proteinet, ärrbildningen läkte.
"Detta är häpnadsväckande eftersom fibros hittills har ansetts vara irreversibel. Med RAGE, vi kunde, för första gången, har hittat en möjlig utgångspunkt för att bota denna frekventa vävnadsskada, " sa seniorförfattaren professor Peter Nawroth, medicinsk chef för endokrinologiska avdelningen, Metabolism och klinisk kemi vid Heidelbergs universitetssjukhus. "Många frågor - t.ex. hur denna healing fungerar i detalj - är fortfarande obesvarade." Projektet finansierades av Dietmar Hopp Foundation och därefter av German Center for Diabetes Research.
RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts) är välkänd inom medicinsk forskning. Proteinet spelar en avgörande roll inte bara vid diabetes utan även vid kroniska och överdrivna inflammatoriska reaktioner som åderförkalkning och sepsis, men också vid Alzheimers sjukdom och cancerutveckling. Proteinet är huvudsakligen aktivt på ytorna av vävnadsceller och celler i immunsystemet. Å andra sidan, inuti cellkärnan, RAGE ansvarar för felfri reparation av allvarliga DNA-skador, känd som dubbelsträngsbrott, upptäckte Heidelberg-forskarna. I dessa fall av skada, de två sammankopplade och tvinnade DNA-strängarna är helt avskurna. Utan omedelbar reparation, cellen skulle snabbt gå under.
Eftersom DNA:t i cellerna kontinuerligt "läses" - det innehåller ritningen för alla processer i cellen - och är därför i konstant användning, skador är extremt frekventa. Sett rent matematiskt, i varje kroppscell, defekter i denna livsviktiga molekyl förekommer förmodligen flera tusen gånger om dagen. Störningar i de komplexa reparationsmekanismerna, till exempel för att cellerna är särskilt utsatta för gifter från miljön eller skadliga ämnesomsättningsprodukter, kan leda till snabbt åldrande, degeneration och ärrbildning av hela vävnadsgrupper. Exempel är leverfibros orsakad av alkoholmissbruk eller näthinne- och njurskador orsakade av diabetes mellitus. För närvarande, det finns inga effektiva läkemedel för att specifikt bota störningar i dessa reparationsmekanismer och förhindra vävnadsskador, t.ex. vid diabetes.
Möss som inte kan bilda RAGE på grund av en genetisk defekt kommer att utveckla lungfibros. Lungorna är särskilt mottagliga för vävnadsskador, eftersom de är i ständig kontakt med omvärlden genom luften de andas och är särskilt utsatta för miljöpåverkan. I djurmodellen, forskarna lyckades klarlägga den hittills okända molekylära mekanismen för DNA-reparation under RAGE-inblandning och att identifiera ytterligare viktiga huvudpersoner. Om de introducerade RAGE i mössens lungor med hjälp av modifierade virus, det var inte bara DNA-reparation som normaliserades – till forskarnas förvåning, den ärrade vävnaden regenererades och återfick en del av sin funktionalitet.
Den publicerade studien ger inte bara viktiga insikter i det molekylära förhållandet mellan RAGE-medierad DNA-reparation, cellåldring och fibros. För första gången någonsin, molekylär terapi för reparation av skador på lungorna orsakade av gener och celler och därmed för att förhindra fibros eller tumörer, som också uppstår till följd av DNA-skador, kan vara inom räckhåll, " sa första författaren Dr. Varum Kumar, Institutionen för endokrinologi, Metabolism och klinisk kemi vid Heidelbergs universitetssjukhus och German Center for Diabetes Research. Nästa, forskarna vill undersöka om RAGE också spelar en roll vid lever- och njurfibros och om behandling med proteinet också kan korrigera skador på dessa organ. Teamet har redan patenterat RAGE-terapin med modifierade virus.
