Mikroorganismer producerar ofta naturprodukter på ett steg-för-steg-sätt som liknar ett löpande band. Exempel på sådana enzymer är icke-ribosomala peptidsyntetaser (NRPS). Forskare vid Goethe University Frankfurt har nu lyckats utforma dessa enzymer på ett sådant sätt att de kan producera helt nya naturprodukter.

Många viktiga terapier, såsom antibiotika eller immunsuppressiva och cancerläkemedel, härrör från mikroorganismer. Detta är också fallet för flera olika peptider som produceras i den mikrobiella cellen med hjälp av NRPS -enzymerna. En NRPS fungerar som ett löpande band i en modern bilfabrik:nya delar läggs till grundchassit på varje arbetsstation tills en färdig bil rullar ut från fabriken i slutet. När det gäller NRPS, en viss aminosyra väljs ut, aktiveras och bearbetas vid varje station (känd som moduler) så att linjär, cykliska eller ytterligare modifierade peptider dyker upp i slutet som också kan bära ovanliga aminosyror.

Även om de grundläggande principerna för NRPS är kända länge, hittills var det knappast möjligt att modifiera dessa enzymer. I de få fall där enskilda moduler framgångsrikt utbyttes, produktionen av de modifierade naturprodukterna minskade märkbart. Montering av helt nya enzymer, som i sin tur skulle producera helt nya naturprodukter, verkade helt omöjligt. Forskargruppen som leds av professor Helge Bode, Merck Endowment Professor för molekylär bioteknik vid Goethe University Frankfurt, har nu uppnått detta.

"I princip, vi använder naturliga NRPS -system från bakterier endast som byggstenar som vi sätter ihop på ett nytt sätt med nya gränssnitt som vi har identifierat, säger Bode, förklara forskningssättet. Avkastningen är jämförbar med den naturliga produktionen av dessa naturliga ämnen.

Metoden är under tiden så sofistikerad att även nybörjare kan använda den för att producera nya peptider och därmed potentiella läkemedel strax efter en grundläggande introduktion. Dock, det har varit en lång väg. "Jag hade tur att jag hade ett team som arbetade med mig på det här projektet som inte tillät sig att bli avskräckt, var mycket flitig och kunde tänka utanför boxen, "säger Bode." Gränssnittet som vi slutligen valde för att montera de enskilda byggstenarna är sådant att den klassiska modulära ordningen för biosyntesen inte längre respekteras. "

Nästa steg är att modifiera de första kliniska läkemedlen med denna metod och använda bioteknik för att producera dem. Dessutom, ny information om strukturen för dessa NRPS kommer att samlas in som en del av LOEWE -forskningsfokuset MegaSyn som leds av Bode och professor Martin Grininger, även från Goethe University Frankfurt. Detta kommer att göra det möjligt att ytterligare förbättra metoden för att möjliggöra modifiering av relaterade klasser av naturprodukter eller till och med för att producera hela bibliotek med naturprodukter. De första resultaten är mycket lovande.