Peptider, korta aminosyrakedjor som styr många funktioner i människokroppen, representerar en miljardmarknad. Men normalt sett peptidbaserade läkemedel måste injiceras. Ett forskarlag under ledning av Münchens tekniska universitet (TUM) har nu bestämt hur peptider kan utformas för administrering som vätska eller tablett.

Peptider är korta kedjor av aminosyror. I människokroppen, de kontrollerar olika funktioner som signalmolekyler. Välkända exempel inkluderar insulin, som består av 51 aminosyror byggstenar och kontrollerar metabolismen av socker, eller cyklosporin, en peptid med elva aminosyror som har visat sig undertrycka organavstötning efter transplantationer.

"Peptider är fantastiskt väl lämpade som medicin, säger Horst Kessler, Carl von Linde Professor vid Institutet för avancerade studier vid TU München. "Kroppen använder dem redan som signalmolekyler, och när de har gjort sitt jobb, de kan återvinnas av kroppen – ingen ansamling, ingen komplicerad avgiftning."

Över hela världen, Det finns för närvarande cirka 500 peptidbaserade läkemedel i kliniska prövningar. En handfull peptidmediciner tjänar redan på miljarder. Men det faktum att de inte kan administreras som tabletter är en avgörande nackdel för nästan alla substanser i denna kategori. Eftersom proteiner är en viktig del av kosten, magen och tarmarna hyser otaliga enzymer som bryter peptidbindningar. Ingen medicin baserad på omodifierade peptider skulle ha en chans att överleva passagen genom mag-tarmkanalen.

Men även när lämpligt modifierade peptidföreningar tar sig genom magen intakt, ett annat hinder väntar dem:cellerna i tarmväggarna hindrar deras absorption i blodet. Det är därför som dessa typer av aktiva medel i allmänhet endast administreras genom injektion. Teamet närmade sig först dessa utmaningar med en ringformad modellpeptid. Den bestod av sex molekyler av den enklaste aminosyran, alanin. Forskarna använde den för att undersöka vilken effekt det har på oral tillgänglighet att ersätta väteatomer i peptidbindningarna med metylgrupper.

Detta resulterade i över 50 varianter. Cellulära tester av samarbetspartners i Israel visade att endast specifika peptidvarianter absorberas mycket snabbt. "Det verkar som att cykliska hexapeptider med en specifik struktur kan använda ett befintligt transportsystem, " säger prof. Kessler. Teamet valde integrinreceptorer som kontrollerar en mängd olika funktioner på cellytan som mål för deras peptider. En sekvens av de tre aminosyrorna arginin, glycin och asparaginsyra är nyckeln till dockningen vid dessa receptorer. Kesslers medarbetare införlivade nyckelsekvensen på olika positioner av deras modellpeptid, skapa nya varianter.

Dock, både den negativt laddade sidokedjan av asparaginsyra och det positivt laddade argininet visade sig vara knock-out-kriterier för att använda transportsystemet. Teamet lyckades ändå maskera de laddade grupperna av båda aminosyrorna med skyddsgrupper. Även om peptiden med detta till en början förlorar sin förmåga att binda till målmolekylen, om rätt skyddsgrupper väljs, de spjälkas igen av enzymer som finns överallt i blodet. Den farmaceutiska effekten återställs således vid ankomsten till destinationen.

Bevis på muntlig tillgänglighet

Celltester har visat att den nya hexapeptiden verkligen har en biologisk effekt. I låga doser stimulerar det tillväxten av blodkärl. När möss matas med den maskerade hexapeptiden, effekten är densamma som hos de som injicerades med den omaskerade hexapeptiden. "Förr, experter har utsett den orala tillgängligheten av peptidbaserade mediciner som "peptidkemins heliga graal." Vårt arbete ger en strategi för att lösa utmaningarna med stabilitet, absorption i kroppen och biologisk effektivitet, " säger Kessler. "I framtiden, detta kommer att avsevärt förenkla skapandet av peptidmedicin som lätt kan ges i vätska eller tablettform."

Kommunikationen mellan cellerna i en kropp i de olika organen är en väsentlig förutsättning för existensen av flercelliga organismer. Receptorer på cellytan, de så kallade integrinerna, spelar en viktig roll här. De förmedlar information om en cells miljö till cellens inre.

Tumörer, till exempel, skicka tillväxtsignaler till blodkärlsceller för att hålla dem växande och på så sätt säkra blodtillförseln till tumören. Dessutom, felaktigt fungerande integriner är orsaken till många sjukdomar som gör dem mycket intressanta för läkemedelsforskare.

Igenkänningssekvensens roll

Av de 24 mänskliga integrinerna, åtta subtyper känner igen en liten sekvens som endast består av tre aminosyror:arginin, glycin, och asparaginsyra (shorthand:Arg-Gly-Asp, akronym:RGD).

Denna struktur passar in i integrinreceptorn som en nyckel. Signalmolekyler och proteiner som har denna sekvens utlöser en reaktion av cellen. Tillsammans med andra aminosyror som tjänar en igenkännande roll, sekvensens rumsliga struktur avgör vilka av integrinerna nyckeln passar till.

Farmaceutiska forskare letar nu efter molekyler som har dessa igenkänningssekvenser i den passande rumsliga strukturen, så att de kan utlösa samma cellreaktioner. Förmågan att specifikt rikta in sig på olika integrinsubtyper är ett viktigt steg mot personlig medicin där alla typer av cancer kan bekämpas på patientspecifik basis.