Forskare på St. Jude Children's Research Hospital har fastställt hur ett proteins oordnade region fungerar som en molekylär reostat för att hjälpa till att reglera cellöverlevnad.

Överlevnadsdramat utspelar sig miljontals gånger varje dag i celler i hela kroppen. Resultaten har långsiktiga konsekvenser för människors hälsa och välbefinnande, eftersom övervakningssystemet har till uppgift att eliminera onödiga och oönskade celler, inklusive cancerceller. Tills nu, dock, forskare förstod inte hur mekanismen som är involverad i denna process övervakar cellulära förhållanden. Resultaten visas som en förhandspublikation på nätet idag i tidskriften Naturens kemiska biologi .

Forskningen fokuserade på Bcl-xL-proteinet, en medlem av Bcl-2-familjen av proteiner som främjar cellöverlevnad och hämmar programmerad celldöd (apoptos) när cellerna är friska. Tidigare forskning från St. Jude visade att Bcl-xL främjar cellöverlevnad genom att binda och hämma aktiviteten hos p53 och andra proteiner som driver apoptos. Bcl-xL är vanligtvis överuttryckt i cancer för att förhindra en cells naturliga förmåga att genomgå apoptos.

Utvidgar forskning från andra forskare, St. Jude-utredare har identifierat hur en ostrukturerad eller inneboende störd region (IDR) i Bcl-xL ger större flexibilitet för att övervaka förhållanden och bestämma cellöde. Forskare visade att precis som reostater kan justeras för att dämpa eller lysa upp ett rum som svar på förändrade förhållanden, den kemiska modifieringen, eller justering, av Bcl-xL IDR flyttar balansen från blockering till att främja apoptos.

"Proteiner inkluderar ofta strukturerade och ostrukturerade regioner, kallas inre störda regioner, " sa motsvarande författare Richard Kriwacki, Ph.D., medlem i St. Jude Institutionen för strukturell biologi. "Den här studien avslöjar hur en egensinnig störd region i ett protein kan spela en reglerande roll genom att fungera som en sensor för vad som händer i cellmiljön för att antingen begränsa eller främja apoptos.

"Denna forskning fördjupar vår förståelse av en grundläggande mekanism som styr cellödet, " han sa.

Forskare använde kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi och andra tester för att fastställa hur modifiering av proteinets IDR påverkade cellöverlevnad.

Till exempel, utredare rapporterade att "justering" av en aminosyra i den inneboende oordnade Bcl-xL-slingan genom kemisk vidhäftning av en fosfatgrupp - i likhet med att justera den reglerande knappen på en reostat - uppmuntrade apoptos. Sådan märkning kallas fosforylering. Fosfatgruppen främjar bindning av IDR till p53-bindningsstället på Bcl-xL. Interaktionen blockerar inte bara p53-bindning, men NMR-resultat visade att det också förvränger och försvagar Bcl-xL-bindning av BH3-proteiner, som, tillsammans med p53, kan utlösa apoptos.

"NMR-spektroskopi gav insikt som var avgörande för att förstå mekanismen som hjälper till att kontrollera cellödebeslut, "Kriwacki sa." Bilderna på atomnivå från NMR tillät oss att spåra hur modifiering av den inneboende störda regionen i Bcl-xL ledde till ökade nivåer av pro-apoptotiska proteiner (p53- och BH3-proteiner) för att driva programmerad celldöd.

"Utvecklingen av interna IDR inom Bcl-xL och Bcl-2 gör det möjligt för proteinerna att flexibelt svara på olika apoptotiska signaler, finjustera sina regulatoriska funktioner, "sa han." Modifieringar av de i själva verket störda regionerna, som svar på olika stressorer i miljön, är ett sätt att anpassa den anti-apoptotiska aktiviteten av Bcl-xL och Bcl-2 till förändrade cellulära förhållanden."

Till exempel, kemoterapeutiska medel främjar fosforylering av IDR av Bcl-2 och förstärker celldöd. "Detta belyser hur den typ av regulatoriska finjusteringar som beskrivs i detta dokument spelar en roll vid cancerbehandling, sa Kriwacki.