Tekniken har en enorm inverkan på vårt dagliga liv, ända ner till cellnivå i våra egna kroppar. Texas A&M University kemister använder det för att bestämma hur lipider pratar med varandra när de interagerar med membranproteiner, ett av de primära målen för läkemedelsupptäckt och potentiella behandlingar för ett antal olika sjukdomar.

Genom att utnyttja sin tekniska expertis för att "se" membranproteiner när de interagerar med olika lipider, Texas A&M-kemist Dr. Arthur Laganowskys forskargrupp har upptäckt övertygande bevis för att dessa proteiner kan vara kapabla att rekrytera sina egna lipidmikromiljöer genom allosteri, ett biologiskt fenomen som först observerades på 1900-talet och identifierades i många biologiska processer, inklusive cellulär signalering, transkriptionskontroll och sjukdom.

Teamets arbete, publiceras idag (5 mars) i Proceedings of the National Academy of Sciences och leds av Texas A&M kemi postdoktorala forskare Christopher Boone och John W. Patrick, visar att allosteri sträcker sig till lipid-membranproteininteraktioner, möjliggöra för dessa proteiner att ändra sina avlägsna bindningsställen för att acceptera lipider av olika typer och öppna nya möjligheter för farmaceutiska läkemedelsdesign och leverans.

Från skydd till kommunikation

Skyddsmembran finns på ytan av alla levande celler och innehåller många av våra cellers viktigaste proteiner, många av dem har unika och specialiserade funktioner, som att skydda lasten som går in och ut ur cellen som är nödvändig för cellens överlevnad. Dessa membran består till stor del av lipider, som själva spelar nyckelroller för att upprätthålla membranintegritet och se till att dessa specialiserade membranproteiner fungerar korrekt.

"Från detta arbete och vårt tidigare arbete, det blir allt tydligare att membranproteiner är utsökt känsliga för lipidens kemi, " Laganowsky säger. "Med tanke på att lipidsammansättningen skiljer sig åt i kroppens organ, Att förstå hur lipidmiljön i dessa områden påverkar proteinstrukturen kommer att vara avgörande för att öppna nya möjligheter för farmaceutiska läkemedel utformade för att påverka hur dessa lipider binder till varandra."

Membranproteiner representerar ett av de viktigaste målen för upptäckt av läkemedel, med häpnadsväckande 60 procent av drogerna på den nuvarande marknaden inriktade på dem för deras integrerade roll i cellulära processer. Lipidernas avgörande roll i veckningen, struktur och funktion hos membranproteiner dyker upp genom flera forskningsrapporter och kanaler - fynd som avslöjar den intima roll som lipid-proteininteraktioner spelar för att kontrollera proteinstruktur och funktion.

"I en cell, molekylära interaktioner med molekyler utnyttjas för att utföra cellulära processer, "Laganowsky förklarar." Till exempel, när du äter en chilipeppar, du känner en het känsla som ett resultat av att en molekyl i paprikan binder till ett specifikt membranprotein som, i tur och ordning, framkallar detta svar. På liknande sätt, vår studie har visat att membranproteinet kan påverka dess omgivande lipidmiljö, och denna miljö kan påverka, till exempel, hur molekyler känns av."

Hinder för ett genombrott

Membranproteiner utför väsentliga cellulära funktioner, inklusive signalering och transport av molekyler över blod-hjärnans dubbelskikt, som de flesta droger har svårt att passera. Dessa proteiner är inbäddade i den kemiskt komplexa lipidmiljön i det biologiska membranet, vilket ger unika utmaningar när det gäller att dechiffrera de roller som lipider spelar för att modulera membranproteinets struktur och funktion.

Hittills, teknologi, eller brist på sådan, har varit det primära hindret för sådana utredningar. Utöver deras expertis i att använda röntgenkristallografi för att bestämma atomstrukturen hos proteiner, Laganowskys labb var ett av de första i USA som fulländade användningen av banbrytande masspektrometri för infödd jonmobilitet – en teknik som han hjälpte till att utveckla som postdoktor vid University of Oxford – som har gjort det möjligt för hans grupp att dechiffrera språkets lipider och membran. proteiner som används för att kommunicera. Genom att kasta nytt ljus över hur lipid-proteininteraktioner kan förbättra eller försvaga bindningen av andra lipidtyper, deras forskning förändrar vår förståelse av den strukturella dynamiken hos proteiner på cellulära membrannivåer och ger nya insikter med kraften att transformera läkemedelsdesign, utveckling och leverans.

"Det finns ett kritiskt behov av att utöka vår grundläggande kunskap inom detta framväxande område genom att tillämpa och utveckla innovativa metoder för att belysa hur lipider modulerar strukturfunktionen hos membranproteiner, "Säger Laganowsky." För detta ändamål, vi fortsätter att studera ett antal jonkanaler, receptorer och andra typer av membranproteiner."

Wen Liu, Yang Liu och Xiao Cong, tidigare medlemmar av Laganowskys labb inom Texas A&M Health Science Centers Institute of Biosciences and Technology (IBT), samarbetade också i forskningen, liksom Dr Gloria Conover, en biträdande forskare i Laganowskys grupp sedan 2017.