Den mycket sura miljön i magen är avgörande för matsmältningen. Vidare, det fungerar som en viktig barriär för invasiva patogener. Dock, överdriven försurning i magen leder till sår. Även om detta inte är ett livshotande tillstånd, det kan avsevärt försämra hälsan hos drabbade individer. Syraundertryckning i kombination med antibiotika är den erkända behandlingen för att utrota bakterierna Helicobacter pylori, en riskfaktor för magcancer. Denna miljö med pH1 regleras av mag -H ⁺ , K ⁺ -ATPase, en klass av enzymer som katalyserar H ⁺ transport från neutral cytosolisk lösning (pH 7) till det sura gastriska lumen (pH 1) som drivs av cellulär energikälla ATP. Därav, gastric H ⁺ , K ⁺ -ATPase är framträdande mål för läkemedel som behandlar överskott av magsyrasekretion.

Den främsta forskningsfrågan inom detta studieområde är hur en sådan mycket sur miljö kan uppnås i magen. För att ta upp denna fråga, forskarna sökte strukturen av H ⁺ , K ⁺ -ATPase. Teamet publicerade nyligen sina fynd i Natur .

"I vår studie, vi använde röntgenkristallografi för att bestämma strukturerna för gastrisk H ⁺ , K ⁺ -ATPase bunden till två protonpumpshämmare, vonoprazan och SCH28080, "författaren Kazuhiro Abe förklarar." Denna information är viktig för både förfining av befintliga läkemedel och upptäckten av nya läkemedel. "

Röntgenkristallografi är en teknik som använder röntgendiffraktionsmönster för att bestämma högupplöst, tredimensionella strukturer av molekyler som proteiner, små organiska molekyler, och material.

Teamet löste framgångsrikt H -kristallstrukturen ⁺ , K ⁺ -ATPase i komplex med antingen vonoprazan eller SCH28080 till en upplösning på 2,8 Å -tillräckligt hög för att avslöja att läkemedlen delvis överlappade men hade klart distinkta bindningsmetoder i sina bindningsställen som hittades i mitten av en ledning som gick från maghålan till katjonen -bindande plats.

"Kristallstrukturerna tyder på att den snäva konfigurationen vid katjonbindningsstället sänker pKa (ett mått på syrahållfasthet) -värdet för glutaminsyra vid rest 820 tillräckligt för att möjliggöra frisättning av en proton även i pH 1-miljön i magen, "säger författaren Yoshinori Fujiyoshi." Dessa strukturer definierar den molekylära interaktionen mellan P-CAB (K ⁺ -konkurrerande syrablockerare) och H ⁺ , K ⁺ -ATPase, och avslöja hur H ⁺ , K ⁺ -ATPase utvisar H ⁺ i magen även vid pH1. Sådan information kommer att bidra avsevärt till kunskapsbasen för upptäckt av läkemedel för tillstånd relaterade till överdriven försurning av magen. "