Chaperones är en uppsättning proteiner som är specialiserade för att hjälpa proteiner i människokroppen. De hjälper proteiner att vikas till rätt form och skyddar dem från att anpassa sig till fel former. Forskargruppen Alireza Mashaghi, biträdande professor och huvudforskare vid LACDR, undersöker dessa strukturer. Vahid Satarifard, Doktorand i forskargruppen:"Mer än femtio sjukdomar har identifierats som associerade med proteinfelveckning. Många av dem är mycket förödande och allt vanligare." Vid proteopatiska sjukdomar, proteiner kan vikas på fel sätt, blir strukturellt onormalt. Detta gör att de blir giftiga eller förlorar sin normala funktion.

Det är inte väl förstått hur chaperones hjälper andra molekyler. Det har föreslagits att chaperones binder till proteiner och detta styr deras veckning. Mashaghi:"Chaperones är kända för att lägga en begränsning på sina klientproteiner men om dessa begränsningar har konsekvenser för proteinveckning är en öppen fråga. Vissa chaperones tar kontakt med sina klientpolypeptider och begränsar dem internt; andra kramar sina klienter och begränsar dem externt. Vi visade att dessa inneslutningar verkligen kan påverka vikningsprocessen. Vissa former är mindre upptagna medan andra formas med en ökad sannolikhet. Vi identifierade regler som styr denna process." Dessa regler visar sannolikheten att ett protein antar en viss form under en given begränsning.

Att hantera former

Mashaghi:"Vi frågade om vi kan definiera topologin för en linjär molekyl som ett protein eller DNA. Topologi handlar om former. En kärnidé inom detta område är att om du tar ett objekt och deformerar det kontinuerligt, topologiska egenskaper förändras inte, men diskontinuerlig deformation som att bryta ett objekt ändrar dess topologi."

Mashaghi har en bakgrund inom biofysik. "Att dra två ändar av olika proteiner och DNA-bitar är mycket som att dra i ett rep. För rep, knutteorin fungerar som ett standardramverk för att definiera former. Vad vi och andra forskare insåg var att mer än 97 procent av våra proteiner inte bildar en knut när man drar i dem och därmed faller i en formklass, nämligen "unknoten." Vi frågade oss själva om vi kunde definiera topologin för dessa 97 procent av proteinerna och därför kunna kategorisera dem baserat på deras former."

Först, forskargruppen simulerade en polymerkedja innesluten i en sfär. Sedan, de undersökte hur denna begränsning kan påverka strukturen. Satarifard:"I den här studien använde vi väletablerade polymermodeller med ett nytt ramverk, fokusera på form snarare än storlek och avstånd. Detta ramverk kan ge en ny bild av strukturen baserad på kontaktarrangemang. Vi antar att det i biopolymerer finns liknande kretsar, vilket skulle vara ganska flexibelt under vissa förhållanden."

Simulering av en biomolekyl

Forskargruppen jämförde också formerna på en obunden kedja med när den är begränsad externt eller internt av en annan molekyl. Maziar Heidari, en av doktoranderna, säger:"Detta är viktigt inom biologi eftersom funktionaliteten hos en biomolekyl till stor del bestäms av dess form. Till exempel, hur ett protein viks och döljer dess bindningsställen kan påverka dess funktionalitet och interaktioner med de andra proteinerna."

Forskargruppen observerade att den interna formen och vikningsorganisationen förändras väsentligt när kedjan genomgår olika nivåer av inneslutning. Heidari:"Detta är intressant eftersom detta belyser funktionaliteten och dynamiken hos de möjliga mekanismer och vägar genom vilka en extern molekyl som en chaperone viker sig och begränsar sina klientmolekyler. Dessutom, våra resultat är inte begränsade till studier av de existerande biologiska molekylerna. Våra resultat kan inspirera andra forskare att designa en artificiell molekyl eller ett läkemedel som riktar sig mot protein- eller genomveckningsprocesser."