Cellulära lipider är mer effektiva än proteiner när det gäller att fånga de flesta läkemedel och därmed minska den fria intracellulära läkemedelskoncentrationen. Det visar forskare vid Uppsala universitet i en artikel publicerad i Molecular Pharmaceutic.

Efter administrering, läkemedelsmolekyler måste resa långt innan de når sin verkningsplats, som i många fall finns inuti cellerna i det sjuka organet eller vävnaden. När platsen för målet nås, endast den del av läkemedlet som inte är bundet till cellulära strukturer är fri att interagera med sitt specifika mål och utöva den önskade effekten.

Det är välkänt att under deras resa genom våra kroppar, läkemedelsmolekyler binder till proteiner i blodbanan och man har därför antagit att proteinbindning är den viktigaste "fällan" för läkemedel även inne i celler.

"Våra resultat visar att cellulära lipider är mer effektiva än proteiner när det gäller att fånga de flesta läkemedel och därmed minska den fria intracellulära läkemedelskoncentrationen. läkemedelsbindning till intracellulära proteiner är fortfarande viktig, t.ex. för att transportera droger mellan olika platser inuti cellerna." säger Andrea Treyer, en Ph.D. student i Drug Delivery-gruppen som leds av professor Per Artursson vid Uppsala universitet.

Gruppen fann också att för de flesta droger, det är den vanligaste beståndsdelen i cellmembranen - fosfolipiderna - som spelar huvudrollen vid intracellulär läkemedelsbindning.

Forskargruppen använde sig av sin nya småskaliga metod, som möjliggör mätning av den så kallade intracellulära läkemedlets biotillgänglighet, att ta itu med denna fråga. Celler har många olika lipidbeståndsdelar och för att kunna skilja mellan olika typer av lipider, normala celler omvandlades till celler med ökat lipidinnehåll, till exempel adipocyter. Jämförelser mellan läkemedelsbindning i dessa lipidförstärkta celler och bindning av samma läkemedel i obehandlade celler visar att fosfolipider är det huvudsakliga bindningsstället för läkemedel. En stark korrelation mellan läkemedelsbindning till cellbeståndsdelar och till renade fosfolipider gav ytterligare bevis för den cellulära lipidens "sjunka". En annan klass av lipider - neutrala lipider - som är huvudbeståndsdelen av fettdropparna i adipocyter, ökade inte cellulär läkemedelsbindning ytterligare.

"Detta var överraskande, eftersom adipocyter är kända för att ackumulera "fettlösliga föreningar". Våra fynd kan förklaras av vårt fokus på "normala läkemedelsmolekyler, "som har måttlig lipidlöslighet i jämförelse med de mest lipidlösliga, säger Treyer.

Den intracellulära biotillgängligheten av läkemedel varierar mellan olika celler och vävnader i våra kroppar. Forskarna har nu relaterat denna skillnad till fosfolipidhalten i cellerna. Förutom drogtransport och metabolism, det är nu möjligt att lägga till lipidhalt som en viktig faktor som påverkar den önskade läkemedelseffekten inuti cellerna.

"Våra nya rön kommer att bidra till att möjliggöra bättre förutsägelser av intracellulär läkemedelseffektivitet i läkemedelsupptäckt och farmakokinetisk modellering, säger Treyer.