Biokemister vid Zürichs universitet har bestämt den detaljerade strukturen för en volymreglerad kloridkanal. Denna cellventil aktiveras som svar på svullnad för att förhindra att cellen spricker. Proteinet spelar också en viktig roll i upptaget av kemoterapeutika och frisättning av signalsubstanser efter en stroke. Den kontrollerade regleringen av dess verksamhet öppnar således för en lovande strategi för nya terapier.

Mänskliga celler omsluts av membran och är i osmotisk jämvikt med sin omgivning. Om koncentrationen av lösta molekyler (osmolaritet) i vätskan som omger cellerna minskar, celler börjar svälla; i extrema fall, detta kan resultera i att cellerna spricker. För att undvika detta, celler aktiverar volymreglerade kloridkanaler (VRAC) i LRRC8-proteinfamiljen. Om cellvolymen ökar till följd av inflödande vatten, dessa cellventiler öppnas för att låta de negativt laddade kloridjonerna och oladdade osmolyterna rinna ut, återställa cellen till sitt ursprungliga tillstånd.

Även om den upptäcktes för bara fem år sedan, viktiga egenskaper hos dessa cellventiler har redan beskrivits. Till exempel, det är känt att, förutom deras roll i volymreglering, VRAC spelar en viktig roll för upptaget av läkemedel som används vid cancerterapi och att de är ansvariga för okontrollerad frisättning av signalsubstanser efter en stroke. Trots dessa framsteg, den molekylära sammansättningen av VRAC:er och grunden för deras selektivitet har förblivit gäckande. Forskare vid Institutionen för biokemi vid Zürichs universitet har nu täppt till detta gap i vår förståelse. Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi och röntgenkristallografi, teamet som leds av prof. Raimund Dutzler har bestämt den detaljerade molekylstrukturen för en VRAC. Dessutom, forskarna analyserade proteinets funktionella egenskaper genom elektrofysiologiska tekniker.

VRAC består av sex subenheter, som är anordnade runt en axel som definierar jonpermeationsporen. Proteinet, som ligger i membranet, innehåller en liten extracellulär och en stor intracellulär domän. Den senare spelar förmodligen en viktig roll vid kanalaktivering. Den extracellulära domänen begränsar kanalen och fungerar som selektivitetsfilter. "De positiva resterna i detta filter lockar negativt laddade kloridjoner och tillåter deras genomträngning samtidigt som större molekyler inte kommer in i cellen, "förklarar Raimund Dutzler.

Med deras arbete, UZH -forskarna har gett en grund för en bättre förståelse av de molekylära mekanismer som ligger till grund för cellvolymskontroll. "Denna kunskap ger en värdefull grund för utvecklingen av potentiella nya läkemedel, "säger Dutzler. Vid cerebral ischemi eller stroke, astrocyterna i hjärnan sväller. Det resulterande okontrollerade utflödet av signalsubstansen glutamat, som förmedlas av VRAC, har skadliga konsekvenser för drabbade. Sådana fall kan gynnas av utvecklingen av specifika blockerare. En annan potentiell tillämpning avser VRAC:s roll i cancerterapi:En cellspecifik aktivering av VRAC:er kan förbättra upptaget av terapier till cancerceller.