Sju miljoner människor dör varje år av rökrelaterade sjukdomar, enligt Världshälsoorganisationen, med den årliga dödssiffran som förväntas stiga till åtta miljoner år 2030.

Trots WHO:s mål att fasa ut tobaksanvändningen till 2040, rökning är fortfarande ett av de största globala folkhälsoproblemen, med låg- till medelinkomstländer som står för cirka 80 procent av världens uppskattade 1,1 miljarder rökare.

För att hantera detta stora hälsohot, det finns en utmaning att hitta rökstoppsterapier som både är billiga (och så allmänt tillgängliga) och som stöder rökare effektivt för att hantera och sedan erövra sitt beroende.

För närvarande, det finns två läkemedel som erbjuder ett relaterat tillvägagångssätt för att sluta röka. Den första av dessa är cytisin, en naturprodukt utvunnen från laburnumfrön och marknadsförs som Tabex, som har använts för rökstopp i centrala och östra Europa i över 50 år. Den andra är vareniklin (en kemisk struktur relaterad till cytisin) som är tillgänglig över hela världen som Chantix eller Champix. Båda läkemedlen verkar genom selektiv stimulering av hjärnans nikotinreceptor på ett sådant sätt att rökaren får en del men inte hela belöningen av rökning så att, över tid, de kan hantera abstinenser för att utrota sitt tobaksberoende.

Dock, både vareniklin och cytisin aktiverar andra receptorer i hjärnan som kan vara kopplade till olika biverkningar. Som ett resultat, Att identifiera mer selektiva läkemedel som erbjuder rökare en förbättrad terapi skulle uppmuntra till ökad efterlevnad av slutanvändare och leda till ökade slutanvändare.

Forskare från University of Bristol, i samarbete med kollegor från universiteten i Bath, Oxford Brookes och Milan, har undersökt kemin och farmakologin för ett av dessa läkemedel, nämligen cytisin (Tabex). Specifikt, laget av syntetiska och beräkningskemister, och farmakologer och neuroforskare har tittat på robusta sätt att rikta in sig på och modifiera specifika delar av cytisins kemiska struktur. De gör detta med början med cytisin själv, som erbjuder en rad betydande fördelar, och detta har lett till nya molekyler som visar högre selektivitet för dessa viktiga nikotinaktiverade receptorer samtidigt som de ger den nödvändiga partiella stimulansen (belöning) som rökare kräver för att klara av begär.

Med hjälp av beräkningssimuleringsmetoder utvecklade med hjälp av Bristols högpresterande beräkningsfaciliteter, forskarna har också packat upp hur den modifierade kemiska strukturen bestämmer de biologiska profilerna för dessa nya cytisinvarianter för att ge den förbättrade differentieringen som de har observerat. Längre period, och med ytterligare forskning, detta arbete har potential att producera en ny rökavvänjningsterapi baserad på cytisin som, genom bättre efterlevnad, kan leda till högre och mer varaktiga avhoppsfrekvenser.

Tim Gallagher, Professor i organisk kemi vid University of Bristol, sa:"Vi hade tidigare gjort några av dessa molekyler på andra sätt men den dåliga effektiviteten i den kemin begränsade allvarligt vad vi kunde göra. Vi kan nu enkelt generera våra molekyler som erbjuder mer effektiva terapier, liksom biologiska sonder som vi och andra kommer att använda för att förstå några av de grundläggande frågorna som är förknippade med receptoraktivering. "

Adrian Mulholland, Professor i kemi vid University of Bristol, sa:"Detta arbete visar hur beräkningssimulering och experiment som arbetar tillsammans kan identifiera potentiella nya rökavvänjningshjälpmedel och kan göra en verklig skillnad. Detta öppnar också nya sätt att tackla dessa receptorer mycket specifikt, och förstå hur de fungerar."

Susan Wonnacott, Professor i neurovetenskap vid University of Bath, tillade:"Manipulation av den biologiska aktiviteten hos ligander för att ge större specificitet för högaffinitetsnikotinreceptorer är ett nyckelkrav för effektivt rökavvänjning. Att ha kemin för att uppnå detta, and the computational modelling to understand the mechanism, paves the way for the generation of novel therapeutics by rational drug design."

This research had additional support from Achieve Life Sciences (ALS), a pharmaceutical company specialising in cytisine as a smoking cessation aid.

"This is a first but very significant step towards targeted therapeutics and we have built a fantastic multidisciplinary team to pursue this problem, " added Professor Gallagher. "We are now working on new and emerging aspects of this project, and that will include exploring, in partnership with ALS, the full potential of these ligands as therapeutic agents."