En osynlig partikel kommer in i dina lungor. Nästa sak du vet att andningen blir svår. Du har ett astmaanfall. Astma är en av de vanligaste och svårast att uthärda kroniska tillstånden. Cirka 30 miljoner amerikaner upplever astmaanfall och 3 miljoner har en svår, terapiresistent form av sjukdomen. I vissa fall, tillståndet kan vara dödligt.

"Trots förekomsten av astma runt om i världen, terapi för detta tillstånd har inte förändrats nämnvärt, med några få undantag, under de senaste 70 till 80 åren, " sa Dr David Corry, professor i medicin-immunologi, allergi och reumatologi vid Baylor College of Medicine. "För det mesta, vi behandlar fortfarande symtomen på sjukdomen, inte de bakomliggande orsakerna. I det här arbetet presenterar vi ett nytt sätt att rikta in sig på en väg som vi tror är kärnan i detta allergiska tillstånd."

Nuvarande behandlingar försöker lindra typiska astmasymtom, nämligen sammandragningen av luftvägarna så att patienterna kan andas lätt. Behandlingar kan också inkludera steroider för att stänga av inflammationen som forskare har trott i många decennier ligger bakom luftvägskonstriktion. Inflammation i luftvägarna leder till andnöd, och det kan få folk att få panik och bege sig till akuten. Corrys laboratorium har studerat astma i cirka 20 år. Ett av deras intressen är att bättre förstå de molekylära vägarna som driver luftvägskonstriktion.

Grunderna för en astmaanfall

Ett astmaanfall är allt annat än en enkel händelse. Det börjar när miljöfaktorer - allergener - kommer in i lungorna och aktiverar en kedjereaktion av molekylära vägar som sätter igång utvecklingen av sjukdomen. Allergener aktiverar immunceller, rekryterar dem till lungorna och leder till att vissa av dem producerar ett starkt IgE-antikroppssvar och andra att utsöndra immunmediatorer som kallas cytokiner. Cytokiner IL-4 och IL-13 i synnerhet krävs för att astma ska inträffa. Dessa cytokiner aktiverar en annan molekyl, transkriptionsfaktor STAT6, som driver uttrycket av ett antal gener som i slutändan leder till den överdrivna sammandragningen av luftvägarna som orsakar den mycket fruktade andnöden.

Möss som är genetiskt modifierade för att sakna STAT6, saknar också de svar som utlöses av IL-4/IL-13/STAT6-interaktionen och är helt resistenta mot astmaanfall.

"STAT6 är i epicentret för de immunsvar som förmedlar astma, så vi letade efter ett sätt att blockera STAT6-aktivering, sade Dr J. Morgan Knight, postdoktor i Corry-labbet. "För att aktivera STAT6, IL-4 och IL-13 binder till sina motsvarande receptorer på immunceller. Dessa receptorer delar en kritisk subenhet som kallas IL4R-alfa som aktiverar STAT6. Dock, ytterligare forskning från vårt labb har visat att helt andra receptorer också kan aktivera STAT6. Så, vi fokuserade våra ansträngningar på att utveckla en liten molekyl som skulle binda till och hämma STAT6-aktivitet direkt."

David besegrar Goliat

Sådana ansträngningar är ingen liten bedrift. Corry, Knight och deras kollegor var tvungna att designa en liten molekyl som kunde specifikt rikta in sig på STAT6, som finns inuti cellerna i lungorna, utan att även utlösa oönskade biverkningar.

"Efter flera års arbete, vi lyckades, ", sade Knight. "Vi syntetiserade kemiskt en liten molekyl som kallas PM-43I som kan hämma STAT6-beroende allergisk luftvägssjukdom hos möss. Dessutom, PM-43I reverserade redan existerande allergisk luftvägssjukdom hos möss med en minsta dos på 0,25 μg/kg. Viktigt, PM-43I rensades effektivt genom njurarna och hade ingen långtidstoxicitet. Vi drog slutsatsen att PM-43I representerar den första i en klass av små molekyler som kan vara lämpliga för vidare klinisk utveckling som ett terapeutiskt läkemedel mot astma."

En stor fördel med att utveckla PM-43I som ett astmaläkemedel som specifikt riktar sig mot en väg som krävs för sjukdomen är att människor förmodligen inte skulle behöva steroidbehandlingar samtidigt, vilket är vad nuvarande astmamediciner ibland paras med. Steroider stänger av inflammation, men också andra immunsvar, såsom kroppens förmåga att bekämpa en infektion. Forskarnas arbete visar att behandling med deras lilla molekyl faktiskt kan kontrollera astman utan att försämra mössens förmåga att bekämpa patogener." Detta är viktigt eftersom det finns en högre förekomst av lunginflammation hos personer med astma, förmodligen på grund av de steroider de tar, " sa Corry. "Steroider driver ner hela immunförsvaret, men vår lilla molekyl riktar sig specifikt mot vägen som leder till astma, kompromisslös de andra vägarna som gör att kroppen kan bekämpa sjukdomar. Vi räknar med att patienter som behandlas med vår lilla molekyl inte skulle behöva steroider eftersom vår behandling ensam skulle kunna kontrollera astman. Följaktligen, dessa patienters förmåga att bekämpa infektioner skulle inte påverkas."

Även om andra grupper har utvecklat monoklonala antikroppar som effektivt riktar sig mot IL4R-alfa och hämmar STAT6-beroende allergisk sjukdom, och dessa antikroppar är nära att godkännas av Food and Drug Administration, forskarna tror att deras tillvägagångssätt med små molekyler erbjuder unika fördelar jämfört med de mycket större antikropparna.

"Vi tror att vår lilla molekyl erbjuder möjligheten att vara lättare att tillverka och billigare än den monoklonala antikroppsmetoden, " sa Corry. "Också, människor kan utveckla känslighet eller tolerans mot den monoklonala antikroppsbehandlingen. Å andra sidan, vår förening är en kemiskt syntetiserad mycket liten molekyl, så vi tror att det finns en mindre chans att människor skulle utveckla en känslighet för det. Dessutom, vi tror att vår lilla molekyl har bättre förmåga att blockera STAT6 än antikropparna."

"Jag är mest exalterad över potentialen att verkligen påverka sjukdomar, " sa Knight. "Jag tror att om vårt tillvägagångssätt med små molekyler kan hjälpa lungan att lösa den kroniska inflammationen som driver astmaanfallen, det kan vara möjligt att också lösa deras tillstånd."

"Det ideala sättet att hantera alla störningar är att komma till roten, den grundläggande bakomliggande orsaken. Vid astma, vi kan bryta ner det i endogena faktorer, i detta fall inflammatorisk, där STAT6 kommer in, och sedan miljön, och det är de nästan osynliga partiklarna, " sa Corry. "Helst, vi skulle rikta in oss på båda dessa samtidigt. Detta är vår första chans att tillämpa en modern förståelse av sjukdomar på terapi. Det är det jag är mest exalterad över, utveckla ett modernt tillvägagångssätt för att behandla denna vanliga sjukdom, " sa Corry. Forskarna arbetar för att flytta denna lilla molekyl till nästa steg av testning i kliniska prövningar för att en dag göra den tillgänglig för människor.

Läs alla detaljer om detta arbete i Journal of Biological Chemistry .