Forskare från Scripps Research har löst ett stort problem inom kemi och läkemedelsutveckling genom att använda droppstora 'miniesystem' för att snabbt se om en molekyl kan fungera som en potentiell terapeut.

Som de rapporterar idag i tidningen Förfaranden från National Academy of Sciences , den nya metoden kommer att låta forskare spara kritisk tid och finansiering genom att samtidigt testa hur läkemedelskandidater binder till sina cellulära mål och förändrar cellfunktionen. Forskarna från Scripps Research använde tekniken för att bedöma den terapeutiska potentialen för antikroppar, Y-formade immunsystemsproteiner som är i fokus för mycket forskning kring läkemedelsupptäckt.

"Detta kan spara mycket tid vid upptäckt av läkemedel genom att minska de åtgärder som krävs för att bedöma läkemedelskandidater, "säger Tianqing Zheng, Ph.D., postdoktor på Scripps Researchs campus i Kalifornien och första författare till den nya studien.

Studien bygger på 30 års forskning som leds av studiens seniorförfattare Richard Lerner, MD, Lita Annenberg Hazen professor i immunokemi vid Scripps Research, att dra nytta av antikroppsfagdisplay, en teknik som forskare kan använda för att märka och testa antikroppar för deras förmåga att binda till ett biologiskt mål. Antikropp fag display teknik har drivit utvecklingen av läkemedel, från cancerläkemedel till den blockbusterterapeutiska Humira.

Men forskare som använder denna metod står fortfarande inför en flaskhals:i den stora gruppen antikroppar med bindande affinitet för sjukdomsmålet, det kan bara finnas några få antikroppar som har rätt biologiska funktioner. Att testa dessa antikroppar för funktion lägger till tid och kostnader för läkemedelsupptäcktsprocessen.

Den nya miniecosystemmetoden testar för affinitet och funktion samtidigt. Minisystemen hålls i droppar av storleken på en picoliter-eller en biljonedel av en liter. I dessa trånga kvarter, forskarna samlade en däggdjurscell och E. coli -bakterier. Bakterierna producerar fag som fungerar som bärare för antikroppskandidater. Dessa antikroppar på fagytan kan interagera med däggdjurscellen i samma miniesystem.

"Samodling av däggdjurs- och bakterieceller i miniekosystem gör det möjligt att välja funktionella antikroppar direkt med fagvisning, "Säger Zheng.

Däggdjurscellen i droppen är konstruerad för att uttrycka ett fluorescerande protein om det är korrekt riktat av en antikropp. Det betyder att i ett steg, forskare kan testa antikroppsaffinitet och funktion, möjligen gör läkemedelsupptäckten mer tid- och kostnadseffektivt.

För att testa deras nya system, forskarna genererade snabbt miljontals minisystem med däggdjursceller och bakterier som producerar fagbundna antikroppar. De testade dessa antikroppar mot ett verkligt biologiskt mål:en receptor på hjärnceller, kallas TrkB.

Systemet fungerade. Dessutom, forskarna blev förvånade över att se att antikropparna gjorde ett bättre jobb för att rikta in sig på TrkB när de fästes till fag, snarare än antikroppen ensam, som de hade varit i tidigare studier.

Zheng säger att nästa steg är att tillämpa denna metod för att välja funktionella antikroppar mot många fler mål av intresse.

Ytterligare författare till studien, "Antikroppsval med hjälp av klonal samodling av Escherichia coli och eukaryota celler i miniesystem, "var Jia Xie, Lacey Douthit och Peng Wu från Scripps Research; Zhuo Yang från ShanghaiTech University; och Bingbing Shi från Peking University och University of Hong Kong.