Stärker uppfattningen att RNA ska betraktas som ett viktigt mål för upptäckt av läkemedel, forskare vid Scripps Research har funnit att flera befintliga, FDA-godkända läkemedel mot cancer kan fungera, till viss del, genom att binda tätt till RNA, regulatorerna för livets grundläggande aktiviteter inom celler. Forskningen erbjuder ett annat tillvägagångssätt för att ta itu med sjukdomar som har ansetts vara "obrukbara, "inklusive amyotrofisk lateral skleros (ALS), muskeldystrofi, cystisk fibros och vissa cancerformer.

"Kända droger gjorda i en tid då RNA inte ansågs som läkemedelsmål är, faktiskt, bindande RNA, och orsaka några av läkemedlets effekter genom att modulera mål som inte tidigare beaktats, "säger kemisten Matthew D. Disney, Ph.D., professor på Florida campus för Scripps Research, som ledde studien. "Vi hittade breda läkemedelsklasser som binder RNA. Det finns anledning att tro att inte bara kända läkemedel kan binda RNA vid en sjukdom, men det finns fler bevis för att man bör betrakta RNA som ett mål i läkemedelsupptäckningsinsatser. "

Medan universum av mänskliga proteiner består av cirka 20, 000 sorter, universum av mänskliga RNA är närmare 200, 000, potentiellt erbjuder andra effektiva möjligheter att ingripa, Säger Disney.

Pappret, "Godkända läkemedel mot cancer riktar sig mot onkogena icke-kodande RNA, "visas i tidningen Cellkemisk biologi 28 juni.

De flesta läkemedel på marknaden idag finns i form av piller som innehåller aktiva småmolekylmediciner. Genom en process som kallas strukturbaserad läkemedelsdesign, kemister optimerar sådana små molekylläkemedel för att binda selektivt och tätt till sina biologiska mål. Målet är i allmänhet fickan till ett protein som är viktigt vid sjukdomsprogression.

Men det finns begränsningar för små molekyler. Eftersom proteiner är stora och innehåller många veck och sprickor, ibland är viktiga sjukdomsdrivande områden otillgängliga för läkemedel med små molekyler. Detta problem har inspirerat Disney och andra forskare att titta närmare på sjukdomarnas rötter. Eftersom RNA är involverade i sammansättning av proteiner i celler, vissa har antagit att "outnyttjbara" sjukdomar kan modifieras före proteintillverkning, på RNA -nivå.

Disney säger att han har stött på skepsis mot värdet av att bedriva RNA-bindande småmolekylterapeutika. Tanken var att RNA presenterade ett alltför utmanande mål på grund av deras storlek, rörelse, föränderlighet och osäker specificitet. RNA är formskiftande, och tros i allmänhet sakna klart definierade strukturer till vilka ett läkemedel med små molekyler uppenbarligen kunde binda. Ändå hela tiden, som den nya studien visar, befintliga läkemedel har gjort just det - och bundit definierade fickor i ett RNA - säger Disney.

För att utforska hans hypotes, Disney utarbetade ett system för att snabbt testa ett stort bibliotek med befintliga läkemedel mot en mängd olika RNA -molekyler. Han kallar sitt testsystem AbsorbArray.

"I grund och botten, vi kom på ett sätt på vilket vi kunde testa miljontals kombinationer av läkemedel med små molekyler och RNA -veck som binder till varandra, "Säger Disney.

Med AbsorbArray, forskarna identifierade de tre läkemedlen som band till en typ av mikroRNA och fann att de var mikroRNA involverade i varje cancer. Drogerna, kallas kinas- och topoisomerashämmare, störa uttrycket av ett mikroRNA som kallas miR-21. Vid vidare testning, det blev klart att störning av det mikroRNA hindrade cancerceller från att invadera vävnad.

"Dessa data stöder hypotesen att mycket genomsnittliga små molekylläkemedel kan rikta RNA, "Säger Disney.

Genomförandet av experimentet krävs med hjälp av ett bibliotek med kända småmolekylära läkemedel, och testa dem mot ett annat bibliotek, av pre-messenger RNA, en process som Disney kallade tvådimensionell kombinatorisk screening. Han fick hjälp av denna insats av Arnab K. Chatterjee, Ph.D., vid California Institute for Biomedical Research (Calibr), en division av Scripps Research, som levererade RNA -skarvningsmodulatorbiblioteket för experimenten.

"Det som är särskilt intressant för mig som kemist är hur befintliga föreningar som har testats på kliniken och optimerats på ett proteinmål kan ha ytterligare nya aktiviteter för att rikta RNA också, "Säger Chatterjee.

Ser fram emot, nästa fråga är om selektiviteten och läkemedelsliknande egenskaperna hos dessa anticancerföreningar kommer att omfatta andra sjukdomar än cancer, Säger Chatterjee.

Under de senaste åren har Disney-labbet har funnit RNA-bindande molekyler som är tillämpliga på många sjukdomar, inklusive ALS, myotonisk dystrofi typ 2, trippelnegativ bröstcancer, inflammation, cystisk fibros, Alport syndrom med mera. AbsorbArray-fynden understryker det troliga värdet av att fortsätta flytta dessa sjukdomsrelevanta RNA-bindande föreningar mot en klinisk miljö, Sa Disney.

"Läkemedel som patienter tar varje dag riktar sig tydligen mot RNA, som först nyligen betraktas som ett mål för småmolekylmedicin, "Säger Disney." Eftersom nya RNA:er visar sig orsaka sjukdom, rutinmässiga läkemedel kan identifieras för att rikta dem. Detta skulle förändra uppfattningen av RNA som en eftertanke vid upptäckt av läkemedel och ta dem i framkant. "

Andra författare till studien, "Godkända läkemedel mot cancer riktar sig mot onkogena icke-kodande RNA, "inkluderar Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang och Jessica L. Childs-Disney från Scripps Research och Arnab K. Chatterjee från California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

Detta arbete stöddes av Scheller Graduate Student Fellowship, ett Swiss National Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship, och National Institutes of Health (bidrag 5R01GM097455).

"Läkemedel som patienter tar varje dag riktar sig tydligen mot RNA, som först nyligen betraktas som ett mål för småmolekylmedicin, "Säger Disney." Eftersom nya RNA:er visar sig orsaka sjukdom, rutinmedicin kan identifieras för att rikta dem. Detta skulle förändra uppfattningen av RNA som en eftertanke vid upptäckt av läkemedel och ta dem i framkant. "