Med hjälp av en infraröd sensor, biofysiker vid Ruhr-Universität Bochum (RUB) har lyckats analysera snabbt och enkelt vilka aktiva ämnen som påverkar proteiners struktur och hur länge den effekten varar. Således, Prof Dr Klaus Gerwert och Dr Jörn Güldenhaupt utförde tidsupplösta mätningar av förändringarna i strukturen hos proteinställningar, som utlöstes av de aktiva medlen. Deras metoder kan en dag hjälpa till att utveckla läkemedel med små biverkningar på ett snabbt och målinriktat sätt. Teamet publicerade en rapport om sin forskning, som genomfördes under paraplyet av det EU-finansierade programmet Innovative Medicines Initiative i projektet Kinetics for drug discovery (K4DD), i journalen Angewandte Chemie den 17 maj, 2018.

Effekten av många läkemedel är baserad på det faktum att de manipulerar metabolismen av celler genom att hämma aktiviteten hos specifika proteiner. För detta ändamål, läkemedelsmolekylen måste binda till respektive målprotein, medan det aktiva medlet oftare än inte sätter sig i de funktionella avdelningarna av proteiner, som ofta är ihåliga som en påse.

När det gäller vissa aktiva medel, bindning till målproteinet förändrar dessutom strukturen på proteinytan. Efter så kallad konformationsförändring, nya ytor och bindningspåsar blir tillgängliga, och ett aktivt medel kan ytterligare anpassas för att matcha dem. Denna process resulterar ofta i en bättre selektivitet av aktiva medel, vilket minskar biverkningarna.

"Sättet som ett aktivt medel påverkar strukturen av dess målprotein har hittills analyserats med tidskrävande och materialintensiva metoder, som kan ge extremt detaljerad rumslig information, men som inte ger resultat förrän veckor eller till och med månader senare, " förklarar Jörn Güldenhaupt.

Utvecklad av forskarna från Bochum, den nya metoden ger information om strukturella förändringar inom några minuter, och det kan till och med begränsa typen av strukturförändring. Sensorn är baserad på en kristall som är permeabel för infrarött ljus. Proteinet är bundet på dess yta. Infraröda spektra registreras genom kristallen, medan ytan sköljs med lösningar med eller utan några aktiva medel. Sensorn upptäcker förändringar i proteinets spektrala område som är strukturkänsligt, dvs den så kallade mittregionen, vilket är karakteristiskt för ställningen av ett protein. Om några förändringar inträffar, det är uppenbart att det aktiva medlet har ändrat formen på proteinet.

I samarbete med företaget Merck, teamet visade tillförlitligheten hos denna metod genom att analysera hur två olika grupper av aktiva medel påverkade värmechockproteinet HSP90. Det är en vikningshjälp som hjälper nygenererade proteiner i cellen att bilda den korrekta tredimensionella strukturen. På grund av deras extremt aktiva ämnesomsättning, tumörceller kräver det mycket brådskande. HSP90-hämmande aktiva medel utgör ett tillvägagångssätt för utveckling av läkemedel som stoppar tumörtillväxt.

Den hastighet med vilken en läkemedelsmolekyl frigörs från målproteinet motsvarar läkemedlets effektivitetsperiod i kroppen. Aktiva medel med en hög komplex livslängd är bundna till målproteinet under lång tid, så att den förblir effektiv under lång tid. Tabletter som innehåller sådana aktiva ämnen får endast tas en gång om dagen, till exempel, och har ofta färre biverkningar. "Eftersom vår sensor fungerar som ett flödessystem, vi kan skölja bort de aktiva medlen från målproteinet efter bindning och, följaktligen, mäta hur effekten förändras över tiden, " förklarar Klaus Gerwert.