Dessa 3D-modeller av en receptor, co-receptor, och ligand visar hur proteinmålningstekniken fungerar. Bundna proteiner i sin naturliga form är belagda med små molekylfärgämnen. De områden som inte målas när proteinerna är bundna, betecknad vit, kan detekteras med masspektrometri och informera om rationell läkemedelsutveckling. Upphovsman:Evan Cantwell
George Mason University-forskare har upptäckt den exakta platsen där två proteiner som är ansvariga för att dölja cancerceller från immunsystemet binder. Denna upptäckt ger ett nytt tillvägagångssätt för att utveckla nya cancerimmunterapimediciner som kan administreras som ett piller, jämfört med befintliga intravenösa läkemedel. Resultaten publicerades i juli 2019 i Journal of Biological Chemistry .
Enligt Amanda Haymond, huvudförfattare på studien och forskare vid Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine och Institute for Biohealth Innovation, upptäckten möjliggjordes av en egenutvecklad proteinmålningsteknik, finansierat av National Cancer Institute's Innovative Molecular Analysis Technology (IMAT) -program.
"Målet med IMAT är att stödja skapandet av nya teknologier som gör det möjligt för forskare att göra transformativa upptäckter inom cancerforskning som inte var möjliga tidigare, "Tony Dickherber, chef för IMAT-programmet, sa.
Proteinmålningstekniken, utvecklad under National Institutes of Health-finansiering, är verkligen transformerande. Processen börjar med två eller flera proteiner som när de binds samman, köra sjukdom. Forskarna använder små molekylfärgämnen för att måla de bundna proteinerna, och sedan hackar en kemisk reaktion känd som denaturering upp dem. Det sista steget är när forskare använder en masspektrometer för att identifiera de omålade regionerna, det är där proteinerna berörs.
Nuvarande teknik i tidig fas läkemedelsupptäckt, som kristallografi, är ofta komplicerade, kostsam, och tidskrävande. Proteinmålningstekniken identifierar specifikt protein-protein-kontaktpunkter, framhäver en idealisk plats och recept att följa för läkemedelsutveckling. Receptet, tillsammans med det faktum att tekniken möjliggör snabb prestandatestning av läkemedlet, innebär att resultat kan produceras på flera dagar, snarare än år.
Amanda Haymond, forskarassistent vid Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, använde ny proteinmålningsteknik för att identifiera beröringspunkterna för två proteiner, vilket kan leda till utvecklingen av nya cancerimmunterapier. Upphovsman:Evan Cantwell
För att bygga vidare på denna framgång, Mason-teamet behövde tänja på fler gränser. I den nya artikeln, teamet beskriver hur de förbättrade sin teknik, rapportera utvecklingen och optimeringen av ett nytt proteinfärgämne som framgångsrikt har testats på kliniskt relevanta proteinkomplex, PD-1 och PD-L1. Publikationen avslöjar också nya rön som kemiskt dechiffrerar hur färgämnen interagerar med proteiner, som har varit ett mysterium för forskare i decennier.
"Hemligheten med att använda proteinmålningstekniken är att ha den perfekta färgämnesmolekylen med precis rätt struktur för att binda tätt till proteiner, " sa Haymond.
Monet Pharmaceuticals, ett nybildat läkemedelsföretag baserat i Prince William County, Virginia, har samarbetat med Mason-teamet för att exklusivt licensiera patent som ägs av universitetet som täcker proteinmålningsteknologin.
"Vi har många begåvade lärare på Mason som skapar banbrytande teknologier, men det krävs partnerskap för att maximera effekten. I detta fall, effekten påskyndar paradigmet för upptäckt av läkemedel, "Lance Liotta, meddirektör för Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, sa.
Medan den imponerande tekniken har potential att förändra läkemedelsupptäcktsprocessen, den grundas av en ödmjuk början.
"Det började med en enkel idé som vi kunde testa i labbet. Detta är ett utmärkt exempel på varför vi alltid bör ignorera de hindrande tankarna att någon måste ha tänkt på det här redan, eller att ett experiment aldrig skulle fungera. Några av de enklaste idéerna kan leda till de största upptäckterna, "Sa Haymond.
