Scripps Forskare har utvecklat en kraftfull ny strategi för att syntetisera molekylära skelett av kemikalier som används i droger och andra viktiga produkter, en teknik som ger oöverträffad flexibilitet och kontroll över kemisk syntes, enligt en tidning publicerad 30 juli i Natur .

Metoden, som kombinerar två kemiska reaktioner som används för att bygga molekylära ringar och länka samman sektioner av komplexa molekyler, skulle kunna påskynda upptäckten av nya läkemedel genom att erbjuda möjligheten att enkelt och effektivt bygga en mängd olika molekylära arkitekturer. Det lovar också att ge ett mångsidigt alternativ för att syntetisera naturliga produkter från grunden i laboratoriet.

Scripps-teamet, ledd av Phil Baran, Ph.D., sammanförde två långvariga sätt att konstruera molekyler, C-C korskoppling och cykloaddition, ger en elegant sekvens av kemiska reaktioner som utnyttjade fördelarna med varje metod.

"Kemister har länge varit tvungna att välja mellan dessa två ståndaktiga reaktionsklasser, båda med tydliga fördelar, men också brister, "säg Baran, innehavare av Darlene Shiley-stolen i kemi vid Scripps Research. "Att kombinera dessa två reaktioner löser denna dikotomi genom att utnyttja styrkorna hos båda för att tillhandahålla en pålitlig och mångsidig strategi för att producera komplexa molekyler."

C-C korskoppling, en bindningsbildande metod som är mycket tillförlitlig och kontrollerbar, har länge varit den föredragna metoden inom läkemedelsindustrin för att syntetisera skeletten av läkemedelskandidater. Dock, metoden är begränsad i sin förmåga att konstruera komplexa tredimensionella arkitekturer, vilket resulterar i ett oproportionerligt antal platta läkemedelsmolekyler - en egenskap som potentiellt utgör ett hinder för att skapa nya läkemedel för allt svårare biologiska mål. Cycladdition reaktioner, i kontrast, erbjuder möjligheten att bygga mycket komplexa 3D-former i ett enda steg, men olika typer av cykloadditionsreaktioner krävde mycket anpassade förberedelser, vilket begränsade deras användbarhet.

Föreningen epibatidin, en molekyl som studerats som en potentiell smärtmedicin, är ett exempel på en komplex molekyl som har syntetiserats med cykloaddition. Blodtrycksmedicinen Cozaar, en drog mycket enklare till formen, upptäcktes och är tillverkad med C-C korskoppling. Baran och hans team försökte utveckla ett sätt att bygga skeletten av sådana molekyler på ett sätt som förenade den komplexitetsgenererande förmågan hos cykloaddition med tillförlitligheten och mångsidigheten hos C-C-korskoppling.

Att göra detta, de löste gåtan med att välja en reaktion framför den andra genom att använda dem tillsammans. Deras nya strategi övervinner ett antal hinder för att syntetisera molekyler på ett stegvis sätt, börjar med att bygga en molekylär ställning med cykloaddition, ställa in dess 3D-form och sedan använda C-C-korskoppling för att ansluta andra molekylära enheter till den cykloadditionsbyggda ställningen.

Scripps-teamet rapporterar att de använder sin nya metod för att konstruera mer än 80 exempel på komplexa molekyler, inklusive naturliga produkter (inklusive epibatidin) och föreningar som för närvarande produceras i industriell skala men med olika metoder. I många fall, tekniken erbjöd fördelar i form av färre steg, större utbyte och förmågan att producera ett bredare utbud av former av vissa molekyler.

Forskaren finansierades av LEO Pharma och National Institutes of Health (Anslag:GM-118176).

Utöver Natur papper, Baran skrev också en artikel som gav sammanhang till den nya tekniken Redovisningar för kemisk forskning .