Cirka 50, 000 personer i USA diagnostiseras årligen med huvud, nacke, näs- och muncancer. De flesta behandlas med strålning, och av dem, 70-80 procent utvecklar en smärtsam och försvagande biverkning som kallas svår oral mukosit (SOM). Medan vissa läkemedel är tillgängliga för att behandla SOM när det väl utvecklas, ingen kan förhindra det. Men idag, forskare rapporterar om ett nytt läkemedel, kallas GC4419, som verkar göra just det. Även om det fortfarande är i kliniska prövningar, det har redan utsetts av U.S. Food and Drug Administration som en "genombrottsterapi".

Forskarna kommer att presentera sina resultat idag vid det 256:e nationella mötet och utställningen av American Chemical Society (ACS).

"Det är spännande att offentligt rapportera om strukturen och syntesen av GC4419 för första gången, " säger Dennis P. Riley, Ph.D., ledare för studien. "Vi tror att GC4419 har potentialen att tillgodose ett viktigt otillfredsställt medicinskt behov vid behandling av cancerpatienter som genomgår strålbehandling, och vi ser fram emot att påbörja en fas 3-studie med GC4419 i huvud- och halscancerpatienter i år."

Oral mukosit (OM) är en smärtsam och problematisk komplikation under cancerbehandling, speciellt strålbehandling, som bryter ner epitelcellerna som kantar munnen. Patienter som lider av OM upplever svår smärta, inflammation, sårbildning och blödning. De flesta patienter som får kemoradioterapi utvecklar SOM, enligt definitionen av Världshälsoorganisationen som grad 3 eller 4 i OM. I de allvarligaste fallen, patienter kan inte svälja eller konsumera vätska eller fast föda, leder ofta till användning av matningssondar och narkotiska analgetika. Patienter är också mottagliga för infektioner som kan leda till sjukhusvistelse.

Strålbehandling skapar förhöjda nivåer av superoxidradikal, som tros vara ansvariga för de flesta av biverkningarna i samband med denna behandling, inklusive OM. "Det syntetiska enzymet vi designade och tillverkade efterliknar funktionen hos det naturligt förekommande superoxiddismutaset, ett enzym som omvandlar superoxid till molekylärt syre och väteperoxid, säger Riley, som är med Galera Therapeutics. "Väteperoxid är mycket giftigt för cancerceller men inte för normala celler. vi skapar två möjligheter att förbättra strålbehandlingen:att minska toxiciteten för normala celler och samtidigt öka toxiciteten för cancerceller."

Att designa och skapa det syntetiska superoxiddismutaset var komplext, och Rileys team provade många varianter av syntetiska enzymhärmar innan de bestämde sig för GC4419. Forskningen började för decennier sedan när Riley arbetade på Monsanto/Searle. Molekylerna som hans team arbetade med hade fyra kirala kolcentra, vilket innebar att det fanns ett mycket stort antal potentiella mimiker.

"Vi var tvungna att ta reda på vilken isomer som skulle fungera bäst och vara den mest "drogbara", "" rapporterar han. "Vår nuvarande syntes innebär att vi använder en mall för att göra det 15-ledade makrocykliska ringkomplexet i ett enda GMP [Good Manufacturing Practice] steg. Den använder pyridin-2, 6- dikarboxyaldehyd, mangan(II)klorid och en linjär tetramin syntetiserad från S, S-1, 2 diaminocyklohexan. Det är en elegant enkel "one-pot"-syntes som ger den önskade molekylen med mer än 99,5 procent kemisk renhet."

GC4419 genomförde framgångsrikt kliniska prövningar i fas 1 och 2, visar säkerhet och effekt för att förebygga SOM hos patienter med huvud- och halscancer som genomgår strålbehandling. Om ytterligare kliniska prövningar är framgångsrika och GC4419 får FDA-godkännande, Riley säger, "det finns ingen anledning att det inte skulle kunna användas för att förhindra biverkningar från strålbehandling av andra cancerformer. Du kan tänka på cancer i bukspottkörteln, till exempel, där du kanske vill använda högdosstrålning för lokalt avancerad sjukdom, men bukspottkörteln är för nära andra organ som inte kan hantera biverkningar av strålning. Vi studerar för närvarande GC4419:s antitumöreffekt i en klinisk fas 1/2-studie i pankreascancer vid MD Anderson Cancer Center. Om det lyckas, detta läkemedel har potential att förändra behandlingen av strålbehandling eftersom 70 procent av alla solida tumörer behandlas med strålning."

En presskonferens om detta ämne kommer att hållas på måndag, 20 augusti, klockan 13.30 Eastern time i Boston Convention &Exhibition Center. Reportrar kan checka in på presscentret, Rum 102 A, eller titta live på YouTube http://bit.ly/ACSLive_Boston2018. För att ställa frågor online, logga in med ett Google-konto.