Forskare vid Dartmouth College har utvecklat en teknik för att producera syntetiska steroider som kan bana väg för en kaskad av nya läkemedelsupptäckter. Processen, publicerad i tidningen Naturkemi , underlättar tillgång till sällsynta, spegelbildsisomerer av naturligt förekommande steroidstrukturer.

Tekniken, baserat på en rad nya kemiska reaktioner, minskar avsevärt kostnaden och tiden som behövs för att utveckla terapier från en farmaceutiskt privilegierad men underutforskad samling av molekyler.

"Detta är en fundamentalt ny molekylär strategi för steroidkonstruktion, sa Glenn Micalizio, New Hampshire professor i kemi i Dartmouth. "Denna teknik tillåter framställning av båda spegelbildisomererna med lika lätthet, men med oöverträffad effektivitet."

Den molekylära kärnstrukturen hos steroider är en beprövad ryggrad i läkemedelsutveckling. Mer än 100 olika steroidmolekyler är godkända av U.S. Food and Drug Administration som läkemedel för ett brett spektrum av symtom och sjukdomar inklusive inflammation och smärta, cancer och bakterieinfektion.

Steroidterapeutik utgör utan tvekan den mest framgångsrika medicinklassen inspirerad av en naturlig produkt. Alla kända läkemedel i denna klass delar en gemensam struktur som består av endast ett av två möjliga spegelbildsskelett - kända som enantiomerer. Sådana medel är typiskt tillgängliga från kemiska transformationer av naturliga och lättillgängliga steroider.

Enligt forskare, molekyler baserade på den onaturliga spegelbildsisomeren av steroider utgör grunden för en stor samling underutforskade potentiella läkemedel. Även om dessa föreningar delar de grundläggande läkemedelsliknande fysikaliska egenskaperna hos den naturliga klassen, de har kompletterande 3D-strukturer med bred potential i kliniken.

"Med detta framsteg, vi har nu möjlighet att undersöka bördiga områden i det kemiska rummet för identifiering av otaliga unika, medicinskt relevanta medel, sa Micalizio.

Processen utvecklades i Micalizio Laboratory i Dartmouth, producerar steroidala strukturer av antingen enantiomer med vad forskare beskriver som oöverträffad effektivitet. Använda billiga och rikliga utgångsmaterial, den nya klassen syntet kan produceras i så få som fem kemiska steg.

Framsteget baseras på en kemisk reaktion som upptäcktes 2014 av Micalizio som smider hälften av steroidstrukturen. Genombrottet möjliggjordes genom att man uppfann ett enkelt förfarande för att föra dessa mellanprodukter till steroidstrukturer i båda spegelbildserierna.

Medan kemisk syntes tidigare har beskrivits som en väg till onaturliga enantiomerer av steroider, den process som startade i Dartmouth gör det möjligt för forskare att lättare undersöka deras medicinska egenskaper. Viktigt, tiden och kostnaderna för att förbereda samlingar av nya substanser i denna klass - ett krav för de flesta moderna läkemedelsupptäckningsinsatser - har minskat drastiskt.

"Detta är den överlägset mest kortfattade och flexibla vägen för att göra en mängd olika nya steroider, sa Micalizio.

För att visa värdet av tekniken inom biomedicinsk vetenskap, forskargruppen visade att en av molekylerna som bereddes i deras första studie har potenta och selektiva tillväxthämmande egenskaper mot tre olika humana cancercellinjer.

"Vi säger inte bara att dessa saker har potential, "sa Micalizio, "här är ett exempel från det relativt få antalet föreningar som vi producerat som bevisar deras potentiella värde som anticancermedel."

Eftersom syntetiska spegelbildisomerer inte är lätt tillgängliga från naturliga källor, jakten på denna klass av läkemedel och deras kliniska värde beror på effektiviteten med vilken organiska kemister kan framställa dem.

"Vetenskapen om syntetisk organisk kemi är en väsentlig komponent i upptäckten av läkemedel, och framsteg inom detta område är direkt ansvariga för vår senaste upptäckt, sa Micalizio.

"Utan förmågan att skapa nya samlingar av molekyler, det är svårt att följa många potentiellt spännande nya riktningar inom upptäckt av läkemedel. Som sådan, framsteg inom kemisk syntes, som den här, kan ha djupgående och porlande effekter på biomedicinsk vetenskap, " tillade Micalizio

Bygga på utmaningen att hitta på kemi som driver upptäckten inom biomedicinsk vetenskap, Micalizios labb hoppas kunna utveckla en ny teknologiplattform för att utforska onaturliga isomerer av steroider för utveckling av läkemedel.