Människokroppen producerar många antimikrobiella peptider som hjälper immunsystemet att avvärja infektioner. Forskare som hoppas kunna utnyttja dessa peptider som potentiella antibiotika har nu upptäckt att andra peptider i människokroppen också kan ha potenta antimikrobiella effekter, utöka poolen av nya antibiotikakandidater.

I den nya studien, forskare från MIT och University of Neapel Federico II fann att fragment av proteinet pepsinogen, ett enzym som används för att smälta mat i magen, kan döda bakterier som Salmonella och E. coli.

Forskarna tror att genom att modifiera dessa peptider för att förbättra deras antimikrobiella aktivitet, de kanske kan utveckla syntetiska peptider som kan användas som antibiotika mot läkemedelsresistenta bakterier.

"Dessa peptider utgör verkligen en fantastisk mall för ingenjörskonst. Tanken är nu att använda syntetisk biologi för att modifiera dem ytterligare och göra dem mer potenta, säger Cesar de la Fuente-Nunez, en MIT postdoc och Areces Foundation Fellow, och en av tidningens seniorförfattare.

Andra MIT-författare till tidningen, som visas i numret av tidskriften den 20 januari ACS syntetisk biologi , är Timothy Lu, en docent i elektroteknik och datavetenskap och i biologisk teknik, och Marcelo Der Torossian Torres, en före detta gäststudent.

Upptäcker nya funktioner

Antimikrobiella peptider, som finns i nästan alla levande organismer, kan döda många mikrober, men de är vanligtvis inte tillräckligt kraftfulla för att fungera som antibiotika på egen hand. Många forskare, inklusive de la Fuente-Nunez och Lu, har undersökt sätt att skapa mer potenta versioner av dessa peptider, i hopp om att hitta nya vapen för att bekämpa det växande problemet med antibiotikaresistenta bakterier.

I den här studien, forskarna ville undersöka om andra proteiner som finns i människokroppen, utanför de tidigare kända antimikrobiella peptiderna, kan också döda bakterier. För detta ändamål, de utvecklade en sökalgoritm som analyserar databaser med mänskliga proteinsekvenser i jakt på likheter med kända antimikrobiella peptider.

"Det är en datautvinningsmetod för att mycket enkelt hitta peptider som tidigare var outforskade, " säger de la Fuente-Nunez. "Vi har mönster som vi vet är förknippade med klassiska antimikrobiella peptider, och sökmotorn går igenom databasen och hittar mönster som liknar det vi vet utgör en peptid som dödar bakterier."

På en skärm på nästan 2, 000 mänskliga proteiner, Algoritmen identifierade cirka 800 med möjlig antimikrobiell aktivitet. I ACS Synthetic Biology paper, forskargruppen fokuserade på peptiden pepsinogen, vars roll är att bryta ner proteiner i maten. Efter att pepsinogen utsöndras av celler som kantar magen, saltsyra i magen blandas med pepsinogen, omvandlar det till pepsin A, som smälter proteiner, och i flera andra små fragment.

Dessa fragment, som tidigare inte hade några kända funktioner, dök upp som kandidater i den antimikrobiella skärmen.

När forskarna väl identifierat dessa kandidater, de testade dem mot bakterier som odlats i labbrätter och fann att de kunde döda en mängd olika mikrober, inklusive livsmedelsburna patogener, såsom Salmonella och E. coli, såväl som andra, inklusive Pseudomonas aeruginosa, som ofta infekterar lungorna hos patienter med cystisk fibros. Denna effekt sågs vid både surt pH, liknande magen, och neutralt pH.

"Människans mage angrips av många patogena bakterier, så det är vettigt att vi skulle ha en värdförsvarsmekanism för att försvara oss från sådana attacker, " säger de la Fuente-Nunez.

Mer potenta droger

Forskarna testade också de tre pepsinogenfragmenten mot en Pseudomonas aeruginosa hudinfektion hos möss, och fann att peptiderna minskade infektionerna avsevärt. Den exakta mekanismen genom vilken peptiderna dödar bakterier är okänd, men forskarnas hypotes är att deras positiva laddningar tillåter peptiderna att binda till de negativt laddade bakteriemembranen och sticka hål i dem, en mekanism liknande den hos andra antimikrobiella peptider.

Forskarna hoppas nu kunna modifiera dessa peptider för att göra dem mer effektiva, så att de potentiellt kan användas som antibiotika. De söker också efter nya peptider från andra organismer än människor, och de planerar att ytterligare undersöka några av de andra mänskliga peptiderna som identifieras av algoritmen.

"Vi har en atlas över alla dessa molekyler, och nästa steg är att visa om var och en av dem faktiskt har antimikrobiella egenskaper och om var och en av dem skulle kunna utvecklas som en ny antimikrobiell, " säger de la Fuente-Nunez.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.