Forskare vid Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) har konstruerat en antiviral peptid som utnyttjar Zika -viruset vid dess akilleshäl - virusmembranet - och därmed stoppar viruset från att orsaka allvarliga infektioner.

Denna nya metod för att attackera virusmembranet fokuserar på att direkt stoppa Zika -viruspartiklar snarare än att förhindra replikering av nya viruspartiklar, och kan potentiellt arbeta mot ett brett spektrum av membranhölje virus.

Vid administrering i Zika-infekterade möss i labbet, det konstruerade peptidläkemedlet (en förening som består av aminosyror) minskade sjukdomssymtom och antalet dödsfall. Viktigt, peptiden kunde passera den nästan ogenomträngliga blod-hjärnbarriären för att ta itu med virusinfektion i mushjärnor och skydda mot Zika-skada, en kritisk egenskap eftersom Zika riktar sig mot hjärnan och centrala nervsystemet.

Forskargruppen som leds av NTU Singapores docent Nam-Joon Cho publicerade sina resultat i den granskade tidskriften Naturmaterial den 22 oktober 2018.

Studien, gjort i samarbete med Federal University of Minas Gerais (UFMG) i Brasilien och Ghent University i Belgien, sträckte sig över sex år och kombinerade materialteknik, antiviral läkemedelsutveckling, och farmakologi.

"Det finns för närvarande inga vacciner för Zika -viruset, medan tillgängliga läkemedel endast lindrar symtom som feber och smärta, "sa docent Cho vid NTU:s School of Materials Science and Engineering." Denna nyskapade peptid har stora löften om att bli ett framtida antiviralt läkemedel som kan verka direkt på virusinfektioner i hjärnan. "

Zika -viruset överförs av Aedes -myggor och infektioner under graviditeten är kopplade till fosterskador som mikrocefali, ett tillstånd där ett barn föds med ett onormalt litet huvud och hjärna. Världshälsoorganisationen förklarade Zika -sjukdomen som en internationell nödsituation 2016, och det är fortfarande ett stort hot globalt idag.

Hur den konstruerade antivirala peptiden fungerar

År 2004, Docent Cho utvecklade den första antivirala peptiden som arbetar mot virala membran i laboratorietester. Sedan dess, NTU -forskare har studerat hur antivirala peptider kan skapa porer som bildas i membran som består av två lager av lipider (en komponent av fetter).

Över åren, laget studerade peptidens interaktioner med lipidmembran och konstruerade nya peptider med större styrka och förbättrade farmakologiska egenskaper. Dessa fynd ledde dem till att testa en särskilt lovande peptid i Zika-infekterade möss och visade också att den sprängde andra liknande stora kuvertvirus i laboratoriet, såsom dengue och chikungunya.

"Peptiden skiljer mellan Zika -virala membran och däggdjurscellmembran eftersom viruspartiklarna är mycket mindre och mer böjda, medan däggdjurscellerna är större och plattare. Som hur en nål sticker en ballong, peptiden sticker ett hål i det virala membranet. Stick tillräckligt med hål, och viruset kommer att spricka, "sade docent Cho.

Laboratorietester visade att när peptiden administrerades, 10 av 12 infekterade möss överlevde. I jämförelse, alla möss i kontrollgruppen dog inom en vecka efter infektion. Dessutom, terapeutiska koncentrationer av peptiden kunde passera blod-hjärnbarriären, så att den kan hämma virusinfektion i hjärnan.

"De spännande antivirala resultaten validerar potentialen i denna innovativa terapeutiska strategi och förstärks ytterligare av den konstruerade peptidens förmåga att korsa blod-hjärnbarriären, "sa Jeffrey S. Glenn, professor i medicin, mikrobiologi och immunologi vid Stanford University, som inte ingår i studien. Professor Glenn är också en tidigare medlem av den amerikanska FDA Antiviral Drugs Advisory Committee.

Ny metod för att rikta virus

I allmänhet, de flesta antivirala läkemedel är inriktade på virusets replikationsprocess. Dock, virus muterar ofta snabbt och antivirala läkemedel som riktar sig mot viral replikation kan bli föråldrade. Att attackera den fysiska strukturen hos omslagen virus är en ny metod för att utveckla antivirala läkemedel. Det ger löfte för att peptiden ska vara effektiv även om Zika -viruset försöker mutera.

Docent Cho sa:"Det finns fall där en virusmutation kan leda till en epidemi på kort tid, lämnar samhällen oförberedda. Genom att rikta in lipidmembranet för viruspartiklar, forskare kan tänka sig mer robusta och effektiva sätt att stoppa virus. "

Zika-viruset tillhör familjen Flaviviridae och är besläktat med andra myggburna virus som dengue, chikungunya och gul feber. Eftersom alla flavivirus har viruspartiklar som är runt 40-55 nanometer i diameter och omsluts av ett lipidmembran, peptiden som utvecklats av forskarna från NTU Singapore har potential att arbeta mot dessa virus också.

Laboratorietester i denna studie bekräftar denna potential och i framtiden forskargruppen avser att studera peptidens effekter på sjukdomar som orsakas av dessa andra virus mer detaljerat. Teamet kommer också att genomföra försök med större djur, och kommer därefter att planera att inleda kliniska prövningar på människor, när relevanta prekliniska studier har slutförts och myndighetsgodkännande erhållits.

"Detta arbete representerar ett paradigmförändrande genombrott inom området antiviral läkemedelsdesign, "kommenterade professor William C. Wimley, en antimikrobiell peptidexpert från Tulane University i USA, som inte ingår i studien.

"Det visar hur viralhöljet, ett nytt mål för antiviral läkemedelsdesign, kan specifikt riktas av en peptid. Det visar också att en peptid som riktar sig mot virushöljet effektivt kan hämma virus i kroppen, och även i hjärnan, ett organ som aktivt utesluter många terapier. Med tanke på den stora potentialen hos peptider som antibakteriella och svampdödande medel, Detta kan vara en upptäckt som förändrar spelet och som i stort kommer att vara tillämplig på utformningen av smittskyddande läkemedel mot många klasser av patogener. "