Forskare vid Östra Finlands universitet har utvecklat nya antibakteriella föreningar, med fokus på rollen som LsrK-kinas. LsrK-kinas är ett protein involverat i bakteriell kommunikation. I en ny studie publicerad i ChemMedChem , forskarna utforskar LsrK-kinas som ett mål i antibakteriell läkemedelsdesign.

I en tid av ökad antibiotikaresistens, det är nödvändigt att fokusera på att utveckla nya antibakteriella medel. Ökande resistens larmar oss efter de traditionella mekanismerna för antibiotika för läkemedelsutveckling. Tar upp detta, INTEGRATE-konsortiet fokuserade på att validera nya mål som kan användas i framtida utveckling av antibakteriella läkemedel. Quorum sensing (QS) är en process av bakteriell kommunikation involverad i värdkoloniseringen, produktion av virulensfaktorer, biofilmbildning och etablering av infektioner. Följaktligen, undersökning av kvorumsläckande och hämmande medel, som skulle störa produktionen och bearbetningen av QS -medlare, har blivit en ny strategi för att utveckla antivirulensmedel.

QS medieras av signalmolekyler som kallas autoinducerare (AI) på ett befolkningstäthetsberoende sätt. AI-2-signalmolekylen är, härledd från föregångare 4, 5-dihydroxi-2, 3-pentandion (DPD), involverad i såväl intraarts- som interartskommunikation. LsrK är ett kinas som är involverat i fosforyleringen av AI-2-molekyler, som (dvs den fosforylerade formen av AI-2) ytterligare reglerar QS-vägen. Således, hämmande av LsrK kan leda till inaktivering av kvorumavkänning och störa patogenesen.

Det finns inga rapporterade hämmare eller proteinstruktur för LsrK (fram till 2018). Således, Forskare vid Östra Finlands universitet initierade insatserna för läkemedelsdesign genom att modellera LsrK-proteinstrukturen med hjälp av beräkningsmetoder. Den modellerade proteinstrukturen användes för screening av det sammansatta biblioteket som finns tillgängligt vid Institute for Molecular Medicine Finland. De prioriterade träffarna testades i experimentella analyser för LsrK-hämning vid Helsingfors universitet. Denna studie resulterade i två primära träffar, vilket ytterligare bekräftades av ett analogt tillvägagångssätt. Detta analoga tillvägagångssätt resulterade i ytterligare fyra träffar av mikromolär aktivitet mot LsrK.

De identifierade LsrK-hämmarna genom denna studie är den första klassen av LsrK-hämmare som rapporterats hittills. Dessa träffar kommer att optimeras ytterligare för att uppnå hög affinitet och fungera som användbara verktyg för att förbättra vår förståelse för hämning av LsrK i AI-2-vägen och dess betydelse som en potentiell antivirulensstrategi. Med tanke på den begränsade kunskapen om LsrK-strukturen, vår studie ger en bra överblick över proteinets beteende och en perfekt utgångspunkt för att bättre förstå proteinsubstratdynamiken och hur man stör det.