Forskare vid universitetet i Zürich har bestämt den tredimensionella strukturen hos en receptor som kontrollerar frisättningen av kalcium från ben. Receptorn är nu en av huvudkandidaterna för att utveckla nya läkemedel för att behandla osteoporos. Att känna till receptorns plan kommer att vara avgörande för att utforma läkemedel som till och med kan hjälpa till att återuppbygga ben.

Osteoporos drabbar cirka 400, 000 personer i Schweiz, mest kvinnor efter klimakteriet. Det beskrivs ofta som en tyst sjukdom, eftersom benförlust vanligtvis sker lite i taget under åren och utan några symtom. Kroppen absorberar gradvis kalcium från benen, som blir spröda. Denna process styrs via det som kallas bisköldkörtelhormonet (PTH) och en närbesläktad peptid - ett proteinfragment. De binder till PTH-1-receptorn, därigenom uppmanar kroppen att antingen frigöra kalcium från benet eller bygga nytt ben.

Ett extremt svårt uppdrag

Ett team ledd av Andreas Plückthun, professor vid institutionen för biokemi vid universitetet i Zürich (UZH), har nu kunnat bestämma den tredimensionella strukturen av PTH-1-receptorn. Atomstrukturen kan nu fungera som planen för den framtida utvecklingen av läkemedel. Sådana receptorbindande föreningar kan sakta ner, och kanske till och med omvänd, osteoporos till viss del. Att bestämma strukturen på denna receptor var ett extremt tufft uppdrag, eftersom celler bara producerar en mycket liten mängd av det, och det är också väldigt instabilt. "Den riktade evolutionen och metoderna för proteinteknik som vi har utvecklat under de senaste åren var absolut avgörande för att göra detta möjligt, " förklarar Andreas Plückthun.

En av de mest effektiva behandlingarna för svår osteoporos är att använda substanser som ser ut som det naturliga hormonet och dess relaterade peptid. "Dock, denna behandling är extremt dyr. Ämnena måste injiceras i låret eller buken en gång om dagen, och behandlingen har också betydande biverkningar, säger Christoph Klenk, medförfattare till studien. Forskarna är övertygade om att tack vare de nya insikterna om mekanismerna för PTH-1-receptorn, nya läkemedel kan utvecklas som inte har några av de tidigare nackdelarna. "Receptorn är som ett lås, och peptiderna är nycklarna som gör det, " beskriver Plückthun. "Att ha den atomära 3D-ritningen på en datorskärm ger oss en oöverträffad nivå av insikt i hur låset faktiskt fungerar."

Förstå en hel klass av receptorer

PTH-1-receptorn är en medlem av familjen av G-proteinkopplade receptorer. Särskilt, dessa inkluderar receptorer som binder till andra hormoner, som de som är involverade i att kontrollera diabetes. UZH-forskarnas arbete belyser därmed också hur hela familjen av receptorer fungerar, eftersom PTH-1-receptorn undersöktes på högsta detaljnivå för någon av dessa receptorer hittills. Detta har gjort det möjligt för forskarna att beskriva likheter och skillnader med andra klass B-receptorer. "Att ha ritningen av låset ger oss ingen nyckel ännu, men nu är det möjligt att bygga en, säger Andreas Plückthun.