Forskare från institutionerna för kemi och biologi vid universitetet i Konstanz har fått grundläggande nya insikter om nedbrytningen av aminosyran lysin - cancerframkallande oncometaboliter som mellanprodukter

Faktiskt, de letade efter ett specifikt enzym. Det de hittade är något så grundläggande att deras nya rön mycket väl kan hitta vägen till läroböcker. Här hänvisas till aminosyran lysin, som är en viktig byggsten i proteiner. I bakterier och många andra organismer, lysin genererar energi under nedbrytning. "Vi trodde att det inte fanns något mer att upptäcka på det här området. Sedan kom det upp för oss att för många bakterier hittills ingenting är känt om hur lysin bryts ned, säger professor Jörg Hartig, biokemist vid institutionen för kemi vid universitetet i Konstanz.

Detta gällde till och med den organism som är den överlägset mest grundligt studerade:bakterien Escherichia coli, kort sagt E. coli – mikrobiologins modellorganism. Resultaten av det samarbetsarbete som bedrivits av forskare vid institutionen för kemi och institutionen för biologi vid universitetet i Konstanz finns i det aktuella numret av Naturkommunikation , 29 november 2018.

Lysinnedbrytning var hittills okänd hos många bakterier. Den nya vägen som upptäckts av Jörg Hartig och hans två doktorandforskare Sebastian Knorr och Malte Sinn har täppt till denna kunskapslucka. "Det är en helt ny väg som följer en väg som hittills är okänd, " säger biokemisten Hartig. Hittills, lysin ansågs vara en av två aminosyror där socker inte kan erhållas direkt från deras nedbrytningsväg. Det ansågs vara enbart ketogent istället för glukogent. Detta innebär att prekursorer för fettsyrametabolism erhålls vid nedbrytning. Lipider kan syntetiseras från detta, till exempel. Dock, syntesen av sockerarter från enkla byggstenar är mycket viktig för ämnesomsättningen.

Viktiga resultat erhölls när de olika nedbrytningsstadierna beskrevs:Konstanz-forskarna, inklusive biologerna professor Olga Mayans och Dr. David Schleheck, kunde identifiera glutarat och hydroxyglutarat som metaboliska produkter, bland andra. Forskarna behärskade den strukturella karakteriseringen av nyckelenzymet glutarathydroxylas genom att lösa kristallstrukturen. De kunde också visa att oxidationen av hydroxyglutarat till den centrala metaboliska produkten α-ketoglutarat är kopplad till andningskedjan. Framför allt, dock:Med succinat som slutpunkten för den metaboliska vägen, de kunde för första gången bevisa att lysin kan brytas ned på ett glukogent sätt. Jörg Hartig sammanfattar:"Nedbrytningsvägen vi har upptäckt är den allra första som bryter ned lysin till en glukogen förening."

Föreningen hydroxyglutarat, som inte tidigare beskrivits som en metabolisk mellanprodukt, kan fungera som en oncometabolit hos människor. Detta innebär att det kan ackumuleras i vissa former av cancer och främja tumörtillväxt. Att hydroxyglutarat kan spela en roll vid cancer redan på utvecklingsstadiet är ett diskussionsämne. "Om avgiftningen av denna förening störs, då kan detta bidra till utvecklingen av cancer, " säger Malte Sinn. Hittills, forskare var inte medvetna om någon specifik roll för denna oncometabolit. Det betraktades som metabolt avfall. "Vi har upptäckt att åtminstone i många bakterier är det inte bara avfall utan en del av en väg, " säger Hartig. Detta gör hydroxyglutarat till en mellanprodukt.

Förutom deras roll i cancer, glutarat och hydroxiglutarat spelar viktiga roller i vissa ärftliga neurodegenerativa sjukdomar. Om avgiftningsmekanismer för metabola produkter redan är defekta i genomet, dessa ämnen ackumuleras som en följd, leder till neurologiska störningar redan i barndomen. Forskarna kan föreställa sig att via organismer som E. coli, som kan utföra denna nedbrytningsväg i tarmen, dessa metaboliska produkter kommer in i mänskliga celler och måste kasseras där. Sebastian Knorr påpekar att forskningen ägnar allt mer uppmärksamhet åt det inbördes förhållandet mellan bakterier som koloniserar tarmen och människor. "Våra resultat motiverar en ny titt på sådana processer. Kanske hittar vi fler länkar."