Messenger RNA, som kan få celler att producera terapeutiska proteiner, har ett stort löfte för behandling av en mängd olika sjukdomar. Det största hindret för detta tillvägagångssätt hittills har varit att hitta säkra och effektiva sätt att leverera mRNA-molekyler till målcellerna.

I ett framsteg som kan leda till nya behandlingar för lungsjukdomar, MIT-forskare har nu designat en inhalerbar form av mRNA. Denna aerosol kan administreras direkt till lungorna för att hjälpa till att behandla sjukdomar som cystisk fibros, säger forskarna.

"Vi tror att förmågan att leverera mRNA via inhalation kan göra det möjligt för oss att behandla en rad olika sjukdomar i lungorna, säger Daniel Andersson, en docent vid MIT:s avdelning för kemiteknik, medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och Institute for Medical Engineering and Science (IMES), och studiens seniorförfattare.

Forskarna visade att de kunde inducera lungceller hos möss att producera ett målprotein - i det här fallet, ett bioluminescerande protein. Om samma framgångsfrekvens kan uppnås med terapeutiska proteiner, som kan vara tillräckligt hög för att behandla många lungsjukdomar, säger forskarna.

Asha Patel, en före detta MIT postdoc som nu är biträdande professor vid Imperial College London, är huvudförfattare till tidningen, som visas i numret 4 januari av tidskriften Avancerade material . Andra författare av tidningen inkluderar James Kaczmarek och Kevin Kauffman, både nyligen MIT Ph.D. mottagare; Suman Bose, en forskare vid Koch-institutet; Faryal Mir, en före detta MIT teknisk assistent; Michael Heartlein, den tekniska chefen på Translate Bio; Frank DeRosa, senior vice president för forskning och utveckling på Translate Bio; och Robert Langer, David H. Koch Institute Professor vid MIT och medlem av Koch Institute.

Behandling genom inandning

Messenger-RNA kodar för genetiska instruktioner som stimulerar celler att producera specifika proteiner. Många forskare har arbetat med att utveckla mRNA för att behandla genetiska sjukdomar eller cancer, genom att i huvudsak förvandla patienternas egna celler till läkemedelsfabriker.

Eftersom mRNA lätt kan brytas ner i kroppen, den måste transporteras i någon form av skyddsbärare. Andersons labb har tidigare designat material som kan leverera mRNA och en annan typ av RNA-terapi som kallas RNA-interferens (RNAi) till levern och andra organ, och några av dessa utvecklas vidare för eventuell testning på patienter.

I den här studien, forskarna ville skapa en inhalerbar form av mRNA, vilket skulle göra det möjligt för molekylerna att levereras direkt till lungorna. Många befintliga läkemedel mot astma och andra lungsjukdomar är speciellt framtagna så att de kan inhaleras via antingen en inhalator, som sprejar pulverformiga partiklar av medicin, eller en nebulisator, som frigör en aerosol som innehåller läkemedlet.

MIT-teamet satte sig för att utveckla ett material som kunde stabilisera RNA under processen med aerosolleverans. Vissa tidigare studier har utforskat ett material som kallas polyetylenimin (PEI) för att leverera inhalerbart DNA till lungorna. Dock, PEI går inte sönder lätt, så med den upprepade doseringen som sannolikt skulle krävas för mRNA-terapier, polymeren kan ackumuleras och orsaka biverkningar.

För att undvika dessa potentiella biverkningar, forskarna vände sig till en typ av positivt laddade polymerer som kallas hyperbranched poly (beta-aminoestrar), som, till skillnad från PEI, är biologiskt nedbrytbara.

Partiklarna som laget skapade består av sfärer, cirka 150 nanometer i diameter, med en trasslig blandning av polymer- och mRNA-molekylerna som kodar för luciferas, ett bioluminescerande protein. Forskarna suspenderade dessa partiklar i droppar och levererade dem till möss som en inhalerbar dimma, använda en nebulisator.

"Andning används som en enkel men effektiv tillförselväg till lungorna. När aerosoldropparna andas in, nanopartiklarna som finns i varje droppe kommer in i cellerna och instruerar den att göra ett speciellt protein från mRNA, säger Patel.

Forskarna fann att 24 timmar efter att mössen andades in mRNA, lungceller producerade det bioluminescerande proteinet. Mängden protein föll gradvis över tiden när mRNA:t rensades. Forskarna kunde upprätthålla stabila nivåer av proteinet genom att ge mössen upprepade doser, vilket kan vara nödvändigt om det är anpassat för att behandla kronisk lungsjukdom.

Bred spridning

Ytterligare analys av lungorna visade att mRNA var jämnt fördelat över lungornas fem lober och togs upp huvudsakligen av epiteliala lungceller, som kantar lungytorna. Dessa celler är inblandade i cystisk fibros, såväl som andra lungsjukdomar såsom respiratory distress syndrome, som orsakas av brist på ytaktivt protein. I hennes nya labb vid Imperial College London, Patel planerar att ytterligare undersöka mRNA-baserad terapi.

I den här studien, forskarna visade också att nanopartiklarna kunde frystorkas till ett pulver, antyder att det kan vara möjligt att leverera dem via en inhalator istället för nebulisator, vilket skulle kunna göra medicinen mer bekväm för patienterna.