Människor är bra på att upptäcka kalla temperaturer och även den svala känslan som orsakas av naturliga ämnen som mentol, vilket är vanligt i läkemedel som används för att lugna värkande muskler. Men det har inte varit helt klart hur vi gör detta.

För ungefär ett år sedan, en grupp forskare under ledning av Seok-Yong Lee, Docent i biokemi vid Duke University School of Medicine, räknade ut arkitekturen för det mänskliga och animaliska kallkännande proteinet, en jonkanal som heter TRPM8, vilket gav dem en viss inblick i dess funktion men också väckte fler frågor.

Nu, Lees team har bestämt strukturen TRPM8 antar när den är bunden till mentol och till ett annat syntetiskt kylmedel som kallas icilin. Resultaten, som kommer att visas i Vetenskap den 8 februari kan bana väg mot nya behandlingar för kronisk smärta och migrän och hjälpa patienter som lider av extrem kyla.

I ett försök att bättre förstå TRPM8, Lee och kollegor använde en teknik som kallas kryo-elektronmikroskopi (cryo_EM), som är nytt för Duke.

Strategin innebär att proteinet renas från celler, blixt fryser det, och sedan studsa elektroner från provet inbäddat i is i en jätte maskin som kallas en Titan Krios. Cryo-EM gjorde en sammansättning av bilder av mer än en miljon proteinpartiklar i olika riktningar och beräknade sedan en högupplöst tredimensionell struktur för TRPM8.

Det svåraste, enligt Lee, hittade en version av proteinet som skulle vara tillräckligt stabilt för att visualisera dess struktur. Den största framgången de hade var med TRPM8 -kanaler från en liten, svartvit fågel kallad flågfångaren som har kanaler som liknar mänsklig TRPM8. De genererade och isolerade proteinet i labbet, blandade den sedan med antingen mentol eller icilin och PIP2 (fosfatidylinositol 4, 5-bisfosfat), en lipidmolekyl som skickar signaler inuti celler och som tidigare har visat sig vara nödvändigt för att TRPM8 ska känna av både mentol och icilin.

Teamet fann att platsen i TRPM8 där mentol och icilin binder ligger intill bindningsstället för PIP2. Närheten till dessa bindningsplatser tyder på att PIP2 och kylmedlen sannolikt samarbetar för att kontrollera strukturella förändringar i TRPM8 som gör det möjligt att signalera kallkännande genom att skicka elektriska signaler till hjärnan, men det är fortfarande en öppen fråga.

"Vi kom på mentolbindning till TRPM8, och vi har en aning om hur denna kanal öppnas, men vi förstår fortfarande inte helt hur denna mentolbindning är kopplad till kanalöppningen, "sa Lee, tillägger att hans grupp planerar att fokusera på hur kanalen öppnas i framtiden.

Ändå, han sa, detta och framtida steg mot att få en större förståelse för hur TRPM8 fungerar är viktigt eftersom proteinet också är målet för smärtstillande medel, inklusive aktuella läkemedel som innehåller mentol. Medan den aktiveras vanligtvis leder det till smärtlindring, i vissa fall som kall allodyni, där mindre känslor som några droppar kallt vatten på huden kan orsaka smärta, att stänga av kanalen kan ha fördelar.