Utveckling och förbättring av läkemedel spelar en central roll i den pågående kampen mot mänskliga sjukdomar. Organisk syntes är det område som möjliggör dessa utvecklingar eftersom det erbjuder verktygslådan för att diversifiera kemiska strukturer. Nuno Maulides grupp, nyligen utsedd till Årets forskare 2018 i Österrike, i samarbete med gruppen av Harald Sitte, har nu rapporterat en enkel metod för att ersätta väte med fluor i viktiga läkemedelsmolekyler. Denna nya upptäckt möjliggör finjustering av befintliga (och potentiella nya) läkemedel för att ge dem förbättrade farmakologiska egenskaper. Resultaten har nyligen publicerats i den välrenommerade tidskriften Naturkemi .

Den stora majoriteten av de läkemedel som används vid behandling av mänskliga sjukdomar är av organisk natur, vilket betyder att den aktiva komponenten är en molekyl (eller en kombination av flera molekyler) som består av kol- och väteatomer. Denna egenskap delas med all levande materia, som proteiner, sockerarter, fetter och DNA är också baserade på sådana kolväteskelett, skiljer sig endast genom arrangemang och deras ersättning med en relativt liten mängd andra möjliga grundämnen (främst syre, kväve, svavel och fosfor). "Våra kroppar är inget annat än en stor samling av miljarder koltillverkade, eller med andra ord, organiska molekyler", säger Nuno Maulide, nyligen utsedd till Årets vetenskapsman 2018 i Österrike och professor vid universitetet i Wien. På grund av denna likhet, organiska läkemedel är idealiska för att interagera med människokroppen, till exempel genom att binda till receptorer och därigenom utlösa eller inhibera en önskad eller oönskad funktion.

Att hitta den nyckel som bäst passar låset

Utformningen av en farmaceutisk molekyl som är inriktad på en specifik interaktion med en receptiv struktur konceptualiseras ofta genom analogin med ett lås och en nyckel. "Receptorn (till exempel ett enzym) har en unik struktur (lås) och kräver därför en unik struktur (nyckel) att interagera med. På grund av behovet av en exakt passform, den strukturella integriteten hos den farmaceutiska föreningen är nyckeln (ordlek!) för att säkerställa dess fördelaktiga bioaktivitet", förklarar Harald Sitte, Professor vid medicinska universitetet i Wien och medförfattare till studien.

Försöker fly städningen

Dock, precis som näring metaboliseras av kroppen, läkemedel som kommer in i kroppen (som består av samma väsentliga beståndsdelar, kol, väte, …) bryts också ned av samma enzymer som metaboliserar och eliminerar våra matbeståndsdelar. "Denna typ av saneringsmaskineri är avgörande för vår kropp för att skydda sig själv; molekyler som är oönskade och kan ha negativa effekter måste elimineras snabbt. Tyvärr, sådana maskiner är ofta urskillningslösa och läkemedel kommer också att metaboliseras så snart de kommer i kontakt med kroppen", förklarar Christopher Teskey, PostDoc i Maulide-gruppen och gemensam förstaförfattare till studien. Detta kan förändra strukturen hos läkemedel och därför också ta bort deras fördelaktiga egenskaper. "Stora delar av denna nedbrytning sker precis vid föreningspunkten mellan kol- och väteatomer (C–H-bindningar), som kan brytas eller förändras för att bilda nya föreningar som lättare kan avlägsnas från kroppen genom utsöndring. C–H-bindningar är till sin natur ganska svaga bindningar, vilket innebär att oxidation kan ske lätt", förklarar Pauline Adler, tidigare PostDoc i Maulide-gruppen och studiens andra gemensamma förstaförfattare. "Det är i slutändan en kapplöpning för att slippa städning! Ju längre ett nyttigt läkemedel kan undkomma denna katt-och-råtta jakt med metabolismenzymer, ju längre dess välgörande effekt kan kännas i kroppen", skämtar Maulide.

En smart lösning:utbyte av H med F kan vara en 2-i-1

Det är därför uppenbart att om de strukturella svaga punkterna hos läkemedelsmolekyler kunde elimineras eller mildras, deras metaboliska stabilitet kan ökas avsevärt. Kemister har för några år sedan funnit att det strategiska ersättandet av särskilt svaga C–H-bindningar med mycket starkare C–F-bindningar kan vara ett mycket givande tillvägagångssätt i denna riktning. Även om väte och fluor är tydligt olika i vissa avseenden, deras storlekar är jämförbara, och ersättningen av H med F kan därför ofta antas ha endast minimal effekt på nyckelns struktur (läkemedel). "Ännu mer så, på grund av dessa olika elektroniska egenskaper, en strategiskt placerad fluoratom kan potentiellt etablera ytterligare interaktioner med sitt mål (lås), och därigenom förbättra den önskade aktiviteten", förklarar Maulide. "Dessutom, införande av fluor i en läkemedelsmolekyl kan förändra dess egenskaper på ett sådant sätt att det lättare kan absorberas av kroppen (ökad biotillgänglighet), återigen öka mängden läkemedel som kan hitta och interagera med dess receptor. Det kan verkligen vara en 2-i-1-situation!", säger Daniel Kaiser, tidigare Ph.D. elev i Maulide-gruppen och medförfattare till studien (Figur 1).

Utmaningen att ersätta H med F:om du bara kunde använda tandkräm

Även om introduktionen av fluor kan ha detta breda utbud av fördelaktiga effekter på ett läkemedel, dess placering på organiska molekyler är ofta långt ifrån trivial. De vanligaste metoderna för fluorering involverar mycket reaktiva, frätande och ibland giftiga reagenser. Dessa reagenser är baserade på positivt laddade fluoratomer (F+), som är mycket dyrare och svårare att hantera än deras vanliga och billiga negativt laddade (F–) fluor-motsvarigheter (fluoridanjonen i sig är allmänt känd, till exempel, som en beståndsdel i tandkräm).

En enkel lösning och den första demonstrationen

Forskargruppen för Prof. Nuno Maulide (Institutet för organisk kemi, University of Vienna) har nu upptäckt en lättillgänglig och selektiv metod för att introducera fluoratomer i organiska molekyler med hjälp av den allmänt tillgängliga fluoridanjonen (F–). "De flesta kemister har försökt introducera fluor genom att använda negativt polariserade organiska molekyler som kan reagera med ett F+-reagens. Vi gjorde helt enkelt tvärtom:byt polaritet på den organiska molekylen så att vi kan använda samma fluor som du har i tandkräm!", entusiasmerar Maulide. Viktigt, detta tillvägagångssätt använder billiga utgångsmaterial, är operativt enkelt och ger högt utbyte av produkterna på kort tid.

In the published work, several fluorinated analogues of common bioactive agents were easily synthesised, most prominently fluoro-Citalopram. "The parent molecule Citalopram is a blockbuster antidepressant used in the treatment of clinical depression. It interacts with the serotonin transporter (SERT) and raises the synaptic concentration of serotonin to alleviate the depressive symptoms", explains Sitte. In collaboration with the group of Prof. Harald Sitte (MedUni Vienna), Prof. Maulide and his team were able to establish that the activity of Citalopram is retained upon insertion of a fluorine atom. Betydligt nog, while the activity is retained (despite the structural change), other pharmacological factors, such as metabolic stability and bioavailability, are expected to improve as a consequence of fluorination. The teams therefore believe that fluoro-Citalopram could present a viable alternative to the non-fluorinated analogue.

Chemistry opens the door

"Having a method to exchange H with F under such simple conditions is but the beginning. We can now imagine doing this exchange in a range of other pharmaceuticals and study the properties of the resulting, new analogues. Since the exchange of H with F is also a technique that can be of relevance to the materials industry, you can understand why we are excited about this work", explains Maulide. "This is a great example of the power of Chemistry:because we are able to manipulate the structure of matter at a molecular level with atomic precision, we can open doors that would otherwise remain closed to the imagination", closes Maulide.