En enzymblockerande molekyl kan förlänga livslängden för Caenorhabditis elegans rundmaskar med så mycket som 45 procent, till stor del genom att modulera en biologisk cannabinoidväg, enligt en studie från forskare vid Scripps Research.

Forskarna, vars verk publiceras den 25 mars i Natur kemisk biologi , visade också att den livslängdsförlängande cannabinoidvägen i C. elegans på oväntade sätt är relaterad till cannabinoidvägar som finns hos människor och andra däggdjur.

"Denna studie avslöjar en ny livsförlängningsväg, men mer allmänt, den introducerar en kraftfull metod för att applicera kemiska sonder på labdjur som maskar för att upptäcka biologi som kan vara relevant för människor, "säger studiens seniorförfattare Benjamin Cravatt, Ph.D., Professor och Gilula ordförande i kemisk biologi vid Scripps Research.

Cravatt är känt för sin utveckling av avancerade "kemiska proteomik" -metoder för att studera enzymer och de biologiska vägar de reglerar. I den nya studien använde hans team dessa metoder för att undersöka åldrande hos C. elegans rundmaskar. De små maskarna lever normalt bara i några veckor - jämfört med två eller tre år för labbmöss - vilket gör dem, i princip, mer praktiskt för livslängdsstudier.

Livslängdsstudier med C. elegans -maskar involverar vanligtvis radering eller tystnad av en viss gen i livets embryonala skede för att se om det förlänger den genomsnittliga livslängden för drabbade djur. Cravatt -teamets tillvägagångssätt, däremot, skulle använda småmolekylföreningar för att störa enzymrelaterade vägar i vuxna maskar, i hopp om att detta skulle avslöja vägar som reglerar livslängd.

"Det fina med detta tillvägagångssätt är att alla livslängdsföreningar vi identifierar kan vara användbara verktyg för att studera om samma mekanismer och mål också modulerar åldrandet hos däggdjur, "säger studiens medförfattare Michael Petrascheck, Ph.D., docent vid Institutionen för molekylär medicin vid Scripps Research.

Teamet använde ett bibliotek med cirka 100 sådana föreningar, alla kända för att hämma enzymer som kallas serinhydrolaser hos däggdjur. "Metabola processer är mycket viktiga för att bestämma åldrande och livslängd, och serinhydrolaser är viktiga metaboliska enzymer, så vi trodde att det var en bra chans att vi skulle hitta ett viktigt åldringsrelaterat enzym på det här sättet, "säger studiens första författare Alice Chen, en doktorand i Cravatt -labbet.

Efter att ha hittat sätt att få föreningarna genom maskens hårda yttre hud, Chen testade dem på maskar som var 1 dag i vuxen ålder, och fann att några av föreningarna förlängde den genomsnittliga maskens livslängd med minst 15 procent. Ett, en karbamatförening som kallas JZL184, förlängd masklivslängd med 45 procent vid optimal dos. Mer än hälften av maskarna som behandlades med JZL184 levde fortfarande och var tydligen friska efter 30 dagar, en tid då nästan alla obehandlade maskar var döda av ålderdom.

JZL184 utvecklades ursprungligen av Cravatt lab som en hämmare av däggdjursenzymet monoacylglycerol lipas (MAGL), vars normala jobb inkluderar nedbrytning av en molekyl som kallas 2-AG. Den senare är en viktig signalsubstans och är känd som en endogen cannabinoid ("endocannabinoid") eftersom den aktiverar en av de receptorer som påverkas av den huvudsakliga psykoaktiva komponenten i cannabis.

Märkligt nog dock ett motsvarande MAGL -enzym finns inte i C. elegans maskar, så JZL184 mål hos dessa djur var ett mysterium. Chen hittade snart, fastän, att ett av de viktigaste målenzymerna för JZL184 i maskar var fettsyraamidhydrolas 4 (FAAH-4). Även om FAAH-4 och MAGL inte är relaterade när det gäller deras aminosyrasekvenser eller 3-D-veckningar, ytterligare experiment avslöjade, förvånande, att FAAH-4 i maskar gör vad MAGL gör hos människor och andra däggdjur:det bryter ner 2-AG.

2-AG har kopplats till åldrande hos däggdjur; en ny studie fann bevis för att dess nivåer sjunker i hjärnan hos åldrande möss, troligen på grund av större MAGL -aktivitet. Resultaten tyder på, sedan, att att studera FAAH-4/2-AG-vägen i maskar en dag kan ge livslängdsstrategier för människor.

"Det verkar åtminstone troligt vid denna tidpunkt att både maskar och däggdjur har en cannabinoidrelaterad signalväg som påverkar livslängd och eventuellt åldringsrelaterade störningar, "Säger Cravatt.

Studien visar mer allmänt hur bibliotek med småmolekylföreningar och tillhörande proteomik-tekniker kan användas för att avslöja biologiska vägar som evolutionärt avlägsna laboratoriedjur som maskar har gemensamt med människor.

"I princip, med detta tillvägagångssätt kan man snabbt hitta en förening som har en önskad biologisk effekt och även hitta målet genom vilket den fungerar, allt i en levande och relativt komplex modellorganism, "Säger Cravatt.