En ny kemisk syntesstrategi för att skörda den rika information som finns i naturliga produkter – organiska föreningar isolerade från naturliga källor – har lett till identifieringen av nya, enklare derivat med potential att selektivt skydda neuroner, viktigt för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom, eller för att förhindra att immunsystemet stöter bort organtransplantationer, enligt en Baylor University-ledd studie.

Studien publiceras i tidskriften Naturkemi .

Forskare varnar för att deras forskning bara har lett till potentiella läkemedelsledningar snarare än läkemedelsupptäckt, och att möjliga tillämpningar sannolikt skulle vara många år bort och skulle kräva omfattande utveckling av läkemedelsföretag. Men forskningen är betydelsefull eftersom strategin för att nå dessa läkemedelsledningar har potentialen att avsevärt minska tiden det tar att gå från en initial komplex naturprodukt till förenklade versioner mogna för vidare utveckling.

Pilotstudien för detta nya tillvägagångssätt började med gracilin A, en naturlig produkt som härrör från en havssvamp, som andra forskare hade funnit ha medicinsk potential men saknade detaljerad struktur och bioaktivitetsförhållanden, sa huvudförfattaren Daniel Romo, Ph.D., Schotts professor i kemi vid Baylor's College of Arts &Sciences.

Den strömlinjeformade syntetiska metoden – kallad "pharmacophore-directed retrosynthesis" (PDR) – är "som skillnaden mellan att bygga en åttavåningsbyggnad när allt du behöver kan vara en sex- eller sjuvåningsbyggnad, ", sa Romo. En farmakofor är den minimala struktur som krävs för aktivitet av en bioaktiv molekyl.

Romo liknar sin syntesgrupp vid molekylära ingenjörer som bygger molekyler snarare än byggnader.

"Vi trodde, "Varför inte komma med en hypotes om vad som kan vara väsentligt för bioaktivitet, integrera den minimala strukturen i våra första våningsplaner, och sedan gradvis bygga upp resten av naturprodukten, våning för våning, medan du utför biologiska studier på varje våning på väg upp till översta våningen?'" sa Romo.

Det långsiktiga målet är snabbare identifiering av enklare versioner av naturprodukten som behåller bioaktiviteten av intresse. Detta kan göras på vägen till att syntetisera det mer komplexa naturliga produktmålet "genom att stanna och titta på vad som finns på den femte, sjätte och sjunde våningen på väg upp till översta våningen, sa Romo.

Detta kan avsevärt minska tiden för att identifiera användbara föreningar som härrör från naturliga produkter, vilket också i slutändan kan påverka kostnaderna för läkemedel.

Kemister från Baylor University, Universidad de Santiago de Compostela i Lugo, Spanien, och University of Aberdeen i Aberdeen, Skottland, använde PDR för att identifiera flera derivat av gracilin A som, till skillnad från själva naturprodukten, visade sig selektivt binda ett av två närbesläktade proteiner, cyklofilin A (CypA) och cyklofilin D (CypD).

CypA är involverat i immunsvaret, och hämning av detta proteinmål leder till immunsuppression, en aktivitet som är avgörande för att förhindra avstötning av organtransplantat. CypD är involverat i avvikande cellulära processer som är inblandade i neurodegenerativa sjukdomar, som Alzheimers och åderförkalkning.

Romo sa att han hoppas att läkemedelsföretagen kommer att finna PDR-strategin tilltalande och återigen titta på naturliga produkter som leads för läkemedelsupptäckt utöver mer traditionella metoder som för närvarande tillämpas.

"PDR kan mildra en del av problemen med naturprodukters komplexitet, som bidrog till nedgången av naturprodukter som utgångspunkt för läkemedelsupptäckt i första hand, sa Romo.