Transportmekanismer och verkan av ibogaine. Tecknad film som visar konformationsskillnader mellan utåt-öppna, ockluderade och inåt öppna konformationer. Ibogaine hämmar SERT antingen genom att binda till den utåt öppna konformationen följt av stabilisering av de ockluderade eller inåt öppna konformationerna, eller genom att direkt binda till den inåt-öppna konformationen. Ställningsdomänen visas i grått och TM2, TM7, TM8, TM10 och TM12 visas i ljusblått. TM1, TM5 och TM6 är markerade i orange, grönt och rött. TM4 och TM9 är utelämnade för tydlighetens skull. Natrium- och kloridjoner visas som röda och gröna sfärer, respektive. Kreditera: Natur (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1135-1
Forskare använde en förening som finns i en buske som är infödd i Afrika för att avslöja de tre huvudformerna av serotonintransportören, ett protein i hjärnan kopplat till ångest och depression.
Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi, forskarna undersökte proteinbindningen till ibogain, en alkaloid som förändrar hjärnans funktion och förekommer naturligt i busken iboga. Med ibogaine, forskare avslöjar strukturen för serotonintransportören i dess utåt öppna, slutna och inåt öppna former.
Upptäckten publicerad idag i tidningen Natur .
"Det betyder att vi kan rikta in olika tillstånd hos transportören för att modulera dess aktivitet, "sa seniorförfattaren Eric Gouaux, Ph.D., senior forskare vid OHSU Vollum Institute i Portland, Oregon, och en utredare med Howard Hughes Medical Institute. "Det öppnar upp för nya tankar om hur du kan hitta på nya molekyler för att binda till transportören."
I beskrivningen av mekanismen för hur proteinet fungerar med ibogain, medförfattare sa att de förväntar sig att fyndet kan öppna dörren för att utveckla mediciner som stoppar missbruk utan hallucinogena och andra farliga egenskaper hos ibogaine.
"Det finns ett verkligt behov av att utveckla molekyler som har dessa anti-beroendeframkallande egenskaper, "sa medförfattaren Jonathan Coleman, Ph.D., en forskare vid OHSU Vollum Institute.
2016, Gouaux ledde ett team som först avslöjade strukturen för serotonintransportören, som gav ny insikt om hur antidepressiva medel citalopram och paroxetin, två av de mest föreskrivna selektiva serotoninåterupptagshämmarna, eller SSRI, interagera med och hämma transporten av serotonin.
Påverkar praktiskt taget alla mänskliga beteenden, serotonin reglerar aktiviteten i centrala nervsystemet samt processer i hela kroppen, från kardiovaskulär funktion till matsmältning, kroppstemperatur, endokrinologi och reproduktion. Serotonintransportören fungerar som en molekylär pump för serotonin, återvinning av signalsubstansen efter neuronal signalering. Serotonin formar neurologiska processer inklusive sömn, humör, kognition, smärta, hunger och aggression.
Den nya studien förlänger det banbrytande arbetet genom att visa transportörens stora konformationer, eller former. National Institute for Drug Abuse of the National Institutes of Health gav forskarna ibogaine, som är ett Schedule 1 -kontrollerat ämne som är hårt reglerat enligt amerikansk lag.
"De flesta antidepressiva läkemedel binder till den utåt öppna konformationen, och vår studie visar att ibogaine kan binda till det inre tillståndet, "sa medförfattaren Dongxue Yang, Ph.D., en forskare i Gouaux laboratorium.
"Det ger många fler vägar att designa små molekyler med anti-beroendeframkallande egenskaper, "Tillade Coleman.
Cryo-EM gör det möjligt för forskare att visualisera molekyler i nära atomära detaljer, tidigare arbete har dock fokuserat på relativt stora proteiner. Detta är en av de minsta molekylerna som så tydligt avslöjas genom cryo-EM.
"Det är en enorm utveckling för biomedicinsk vetenskap, "Sa Gouaux." För fem år sedan, folk skulle ha sagt att det här var omöjligt. "
