Forskare i Japan har identifierat flera lovande nya läkemedelskandidater för att behandla antibiotikaresistenta infektioner, inklusive superbuggen MRSA (meticillinresistent Staphylococcus aureus ). Teamet utvecklade en ny teknik för att förbättra infektionsbekämpningspotentialen hos naturliga kemikalier och testa dem snabbt.

I laboratorietester, tre av de syntetiska molekylerna som forskarna byggde är fyra gånger effektivare på att döda bakterier än deras naturliga föregångare, som i sig redan är en storleksordning mer potent än det nuvarande läkemedlet som används mot MRSA, vankomycin.

"Vår teknik är snabb eftersom vi kan bygga tusentals nya molekyler i en enda syntes, " sa assisterande professor Hiroaki Itoh från University of Tokyo Department of Pharmaceutical Sciences.

Forskare identifierade först det lovande nya naturliga antibiotikumet från ett jordprov som samlats in på den subtropiska ön Okinawa i sydvästra Japan. Antibiotikumet, kallas lysocin E, har en unik mekanism för att döda bakterier jämfört med de för närvarande tillgängliga klasserna av antibiotika. Även MRSA skulle vara försvarslöst mot det.

Lyssocin E har en komplex kemisk struktur som liknar en tamburin:en stor ring med 12 korta sidokedjor.

Proteinets byggstenar, kallas aminosyror, som bildar dessa kedjor, var och en bidrar till den övergripande funktionen av hela molekylen. Att byta ut de naturligt förekommande aminosyrorna mot olika kan förbättra funktionen hos antibiotikan.

"Vi försöker hitta de förbättringar som det naturliga urvalet inte gjort ännu, " sa Itoh.

Forskare fokuserade på fyra sidokedjor och testade hur sju olika aminosyror kan förbättra lysocin E:s antibakteriella aktivitet. Alla möjliga kombinationer av de fyra sidokedjorna och sju aminosyrorna innebar att forskarna behövde bygga 2, 401 olika syntetiska versioner av modifierad lysocin E.

Forskare byggde alla 2, 401 modifierade lysocin E samtidigt, en aminosyra i taget ovanpå små pärlor. Pärlorna delades upp i sju delar varje gång forskarna nådde en del av molekylen där de ville variera aminosyran i en sidokedja. Sedan kombinerades alla pärlorna om tills forskarna nådde platsen för nästa aminosyravariation.

"Väldigt få forskare har gjort detta tidigare eftersom många naturligt förekommande molekyler har relativt stora och komplexa strukturer. Detta gör dem svåra att bygga syntetiskt, " förklarade Itoh.

Tekniken är känd som en-pärla-en-förening biblioteksstrategi, eller split-and-mix-syntes.

En gång alla 2, 401 modifierade lysocin E byggdes, forskare testade om de behöll den naturliga versionens unika metod för att döda bakterier. Forskare tog sedan bort molekylerna från pärlorna och identifierade deras kemiska strukturer.

Endast 22 modifierade lysocin E valdes ut för den sista omgången av tester för att mäta hur effektiva de var på att döda sex vanliga bakterier i små provrör. Av dem, 11 modifierad lysocin E visade antimikrobiell aktivitet bättre eller lika med den ursprungliga lysocin E.

Forskare kommer att studera de tre mest potenta modifierade lysocin E - definierade av den mycket lilla mängden läkemedel som är effektiva för att döda bakterier - för att verifiera deras effektivitet vid behandling av infektioner i icke-mänskliga djurmodeller och för att förstå den detaljerade mekanismen för hur de dödar bakterier vid så låga doser .

"Potentiellt, vår metod skulle kunna användas för att hitta andra läkemedelskandidater baserade på lovande naturliga småproteinprodukter, inklusive för anti-cancer eller antivirus, " sa Itoh.

Forskare är övertygade om att deras metod för att syntetiskt förbättra naturliga produkter kan öka hastigheten på läkemedelsupptäckten i ett tidigt skede, och hjälpa till att maximera potentialen hos naturligt förekommande komplexa molekyler.

Förutom bakterier, patogener inklusive HIV (ett virus) och malaria (en parasit) blir resistenta mot mediciner, öka det potentiella globala hälsohotet av läkemedelsresistens. (För mer information om antibiotikaresistens, se Världshälsoorganisationens faktablad.)