Kemoterapi fungerar utifrån en grundläggande premiss:döda alla snabbt växande celler i ett försök att utplåna tumörceller. Taktiken, även om det är allmänt effektivt, har en hel del offer utanför målet, inklusive celler som producerar hår och celler som kantar magen.

Forskare har försökt komma över problemet genom att skapa missilliknande läkemedel som specifikt tar in på cancerceller, skona friska celler.

Dessa missilliknande droger, känd som antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), har varit på gång i decennier, men först på senare år har de tagit sig till kliniska prövningar, Kimberly Tsui, en genetik doktorand, sa till mig.

Framstegen beror åtminstone delvis på en bättre förståelse av hur ADC fungerar:På ytan av varje cell finns proteiner som sticker ut - vissa av dessa proteiner finns bara på cancerceller, vilket gör dem till ett perfekt mål för skräddarsydd läkemedelsleverans. ADC inkluderar en skyttelmolekyl som identifierar och klämmer fast dessa cancerspecifika proteiner, transportera ett läkemedel som kan invalidisera cellen.

"ADC visar massor av potential på kliniken, men det finns mycket vi inte förstår om hur de faktiskt fungerar, " sa Tsui. "Vi vet inte tillräckligt om hur ADC:er tas upp i cellerna, eller hur drogen säljs in i olika fack för att slutligen döda cellen."

Nu, Tsui, Michael Bassik, Ph.D., biträdande professor i genetik, och ett team av forskare använder genredigering för att bättre förstå hur ADC:er ger cancercellerna sitt dödsstöt.

En studie som beskriver deras resultat visas i Naturens kemiska biologi . Bassik är seniorförfattare. Tsui är den första författaren. Arbetet gjordes i samarbete med Carolyn Bertozzi, Ph.D., chef för ChEM-H på Stanford.

Bassik och Tsui använde genredigeringstekniken CRISPR för att ta reda på vilka gener som hjälper ADC:er att ta sig in i cancerceller.

"Med vårt CRISPR-screeningsystem, vi kan stänga av en gen i taget för att ta reda på vilka som är viktiga för ADC-toxicitet, " sa Tsui. Genom att använda den här inställningen, teamet försöker se vilka gener som antingen hjälper till att intensifiera den toxiska effekten, eller omvänt, hämma det.

Tanken är att bättre förstå hur ADC interagerar med tumörcellen och använda informationen för att göra ADC ännu mer giftig.

"Övergripande, det börjar med grundläggande biologi och förståelse av generna som kan påverka ADC-toxicitet, " sa Tsui. Till exempel, om en specifik gen "slås ut" eller görs oförmögen att fungera, och ADC slutar vara giftigt mot cancercellerna, det är ett tecken på att genen krävs för att ADC ska bli aktiv i cellen. "Det kan till och med få viktiga konsekvenser för potentiella ADC-resistensmekanismer, " Hon sa.

För att en ADC ska döda en cell, det måste kryssa i några rutor, varav de flesta regleras av specifika gener. Men inte alla ADC kommer in i cellen och orsakar skada genom samma mekanism, vilket gör det ännu viktigare att förstå hur ADC varierar när det kommer till tumörcellsdestruktion.

Man har trott att alla ADC:er måste hackas upp, eller "smält, "innan de orsakar skada. Förståelsen var att eventuell ADC binder till tumörcellens yta och tas in genom ett kärl som kallas endosom. Endosomen går sedan till läkemedlet till en ny avdelning i cellen som kallas lysosomen.

Där, ADC:n bryts ner i sina delar, och läkemedlet separeras från antikroppsskytteln. Sedan, läkemedlet flyttas till ytterligare en ny plats i cytosolen, smutsen som fyller det öppna utrymmet i cellen. Här, den kan äntligen göra sin skada.

Exakt vilka gener som ligger till grund för den serien av steg, dock, är inte helt klart. Det var där Bassik och Tsui hoppades att deras skärm skulle komma in. deras experiment avslöjade en handfull tidigare okända gener som var avgörande för handeln med drogen. Särskilt, de fann att nya gener involverade i det första steget av endosommedierad transport var avgörande för framgången för båda varianterna av ADC.

Bassik och Tsui hittade också bevis som tyder på att inte alla ADC:er smälts genom lysosomen.

"Men skärmen avslöjade gener som antydde att matsmältningsprocesserna hände mycket tidigare, förmodligen, innan ADC någonsin ens når lysosomen, "sa Bassik." Eftersom ADC kan metaboliseras på olika sätt, vi ser dessa typer av nya insikter om deras mekanismer som avgörande för framtida ADC-design och utveckling."